加利福尼亞大學河濱分校的一個研究小組提出了一種針對癌細胞的新方法，該方法可以避開現(xiàn)有癌癥藥物所面臨的挑戰(zhàn)。

最近，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了一些針對半胱氨酸的新型抗癌藥物。癌癥研究人員面臨的挑戰(zhàn)是癌癥靶點的結(jié)合位點很少發(fā)現(xiàn)半胱氨酸，限制了這種方法僅應用于少數(shù)藥物靶點。加州大學河濱分校的研究團隊現(xiàn)在通過探索針對其他潛在反應性氨基酸（如賴氨酸，酪氨酸或組氨酸）的藥物的開發(fā)來應對這一挑戰(zhàn)，這些氨基酸更多地發(fā)生在靶標的結(jié)合位點內(nèi)。

研究人員還提出了另一項挑戰(zhàn)：他們用于概念驗證的目標是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）。 PPI代表了一大類可能的治療靶點，設計有效的藥物特別困難。這是因為PPI缺乏一個定義明確且深度結(jié)合的口袋，藥物可以設計成緊密結(jié)合。

“迄今為止，只有一種被FDA批準用于拮抗或阻斷PPI靶標的藥物，”負責該研究的醫(yī)學院生物醫(yī)學科學教授Maurizio Pellecchia說。 “只有少數(shù)其他人進入了臨床試驗階段。我們的方法通過設計可與PPIs結(jié)合界面普遍存在的賴氨酸，酪氨酸或組氨酸殘基反應的藥物，提供了有效和選擇性PPI拮抗劑的新方法和有效途徑。”研究結(jié)果發(fā)表在“藥物化學雜志”上。

Pellecchia解釋說，學術(shù)研究人員，生物技術(shù)行業(yè)和制藥公司正在大力推行與其目標不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合的“共價藥物”的設計。那些靶向癌細胞的細胞通常靶向半胱氨酸，因為它比蛋白質(zhì)靶標中的所有其他氨基酸更具反應性。他說，近年來，Osimertinib，Ibrutinib，Neratinib和Afatinib等腫瘤藥物已被FDA批準，并且都針對存在于各自靶標結(jié)合位點的半胱氨酸。

“我們的工作擴大了半胱氨酸以外的可用目標空間，”他補充道。 “這種共價因子可能代表著開發(fā)針對PPI的新型候選藥物的重要墊腳石，這些藥物代表了一種尚未開發(fā)的大類治療靶點，不僅在腫瘤學中，而且在其他病癥中，包括神經(jīng)退行性疾病和炎癥性疾病。”

資訊出處：A new approach to targeting cancer cells

原始出處：Luca Gambini, Carlo Baggio, Parima Udompholkul, Jennifer Jossart, Ahmed F Salem, J. Jefferson P. Perry, Maurizio Pellecchia. Covalent Inhibitors of Protein-Protein Interactions Targeting Lysine, Tyrosine, or Histidine Residues. Journal of Medicinal Chemistry, 2019; DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00561