▎藥明康德編譯整理（來(lái)源：LifeSciVC）

今年4月，IQVIA人類數(shù)據(jù)科學(xué)研究所發(fā)布了名為“The Changing Landscape of Research and Development”的深度研究報(bào)告。對(duì)醫(yī)療健康行業(yè)的創(chuàng)新和臨床開發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行了詳盡的分析。藥明康德的微信團(tuán)隊(duì)也與讀者分享了這篇報(bào)告的精彩內(nèi)容。

近日，知名投資人，Atlas Venture公司合伙人Bruce Booth博士在其博客LifeSciVC上，發(fā)表了他對(duì)這一報(bào)告中關(guān)于臨床試驗(yàn)部分?jǐn)?shù)據(jù)的進(jìn)一步分析。生物醫(yī)藥領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)活動(dòng)在過(guò)去幾年增長(zhǎng)了35%，在2018年有4700多個(gè)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。在這一背景下，Bruce Booth博士分析了2018年獲批新藥的臨床試驗(yàn)的特征，并且分享了他自己從中獲得的洞見。

2018年獲批新藥臨床試驗(yàn)的特征

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）仍然是獲得批準(zhǔn)的金標(biāo)準(zhǔn)：接近90%獲批藥物的監(jiān)管申請(qǐng)中包含RCTs。

包含活性對(duì)照組的臨床試驗(yàn)正在變得越來(lái)越常見。2018年獲批的藥物中接近一半（46%）藥物的臨床試驗(yàn)包含活性對(duì)照組。幾年前，這個(gè)數(shù)值只有20%，這標(biāo)志著在已經(jīng)存在標(biāo)準(zhǔn)療法的疾病領(lǐng)域，比較不同療法之間的有效性正在得到重視。

2018年獲批的新藥中，超過(guò)40%（25/59）的批準(zhǔn)只基于一項(xiàng)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)。過(guò)去“需要兩項(xiàng)包含適當(dāng)對(duì)照組的3期臨床試驗(yàn)”的獲批標(biāo)準(zhǔn)在2018年并不適用。

有12%（7/59）的新藥只依靠1期或2期臨床試驗(yàn)獲得批準(zhǔn)，它們沒(méi)有進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，這些是比較特殊的情況。

患者暴露（patient exposure）水平和臨床開發(fā)時(shí)間分析

2018年獲批新藥之間，臨床試驗(yàn)招募患者的數(shù)目有非常大的差別。大約一半的批準(zhǔn)只需要少于500名患者接受治療。

▲獲批新藥申請(qǐng)中臨床試驗(yàn)患者人數(shù)分布（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

5種新藥的申請(qǐng)中只包括了少于100名患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這些新藥都是孤兒藥。其中4種新藥只需要一項(xiàng)臨床試驗(yàn)就獲得了批準(zhǔn)，而第五種是治療腺苷脫氨酶嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID）的elapegademase，它是基于總計(jì)包含10名患者的兩項(xiàng)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)結(jié)果獲得批準(zhǔn)的。

在2016-2018年間，支持新藥上市的臨床試驗(yàn)中患者-年（patient-years）暴露指數(shù)在1800-3800之間?；颊?年暴露指數(shù)由接受治療的患者數(shù)乘以接受治療的年數(shù)得出，是一個(gè)理解藥物安全性和長(zhǎng)期療效的重要指標(biāo)。

孤兒藥平均需要1000患者-年才能獲得批準(zhǔn)，雖然這一數(shù)值小于非孤兒藥，但是比人們的預(yù)期值還是要高一些。

達(dá)到這些患者暴露水平需要大量的開發(fā)時(shí)間，這導(dǎo)致近年來(lái)新藥的平均臨床研發(fā)時(shí)間仍然在12年以上，并沒(méi)有出現(xiàn)顯著改善。

雖然孤兒藥的注冊(cè)性試驗(yàn)中包含的患者數(shù)目遠(yuǎn)小于非孤兒藥（平均430人比2300人），但是這些研發(fā)項(xiàng)目仍然需要很長(zhǎng)時(shí)間才能完成。事實(shí)上，基于過(guò)去4年的平均值，孤兒藥的臨床試驗(yàn)長(zhǎng)度比非孤兒藥反而要長(zhǎng)12%（7.6年比6.7年）。這是一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。這可能由于除了罕見單基因遺傳病以外，孤兒藥認(rèn)定還包含了很多其它類型的適應(yīng)癥。而且，孤兒藥研發(fā)項(xiàng)目需要在更少數(shù)量的患者中積累到足夠的安全性和療效數(shù)據(jù)。

臨床開發(fā)需要注意的問(wèn)題

Bruce Booth博士結(jié)合這些數(shù)據(jù)和自己作為早期投資者的經(jīng)驗(yàn)，分享了下面幾點(diǎn)洞見：

在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中使用活性對(duì)照將變得更為常見，即便是對(duì)于孤兒藥來(lái)說(shuō)也是如此。在研發(fā)過(guò)程中盡早了解在研療法與已有標(biāo)準(zhǔn)療法之間的區(qū)別變得越來(lái)越重要。試圖不使用活性對(duì)照來(lái)節(jié)省臨床試驗(yàn)成本的策略不可取。設(shè)計(jì)正確的臨床試驗(yàn)，說(shuō)服投資人支持這些試驗(yàn)，不要偷工減料。

從歷史經(jīng)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，單臂試驗(yàn)、沒(méi)有合適對(duì)照的試驗(yàn)，通常后來(lái)會(huì)面對(duì)更多問(wèn)題。例如在癌癥研究中，這常常會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，從而導(dǎo)致后期臨床研發(fā)失敗。有些罕見病甚至缺乏相關(guān)長(zhǎng)期自然疾病歷史作為對(duì)照。因此在這種情況下，藥物開發(fā)公司應(yīng)該在臨床前研究階段就及早投資開展觀察性臨床研究，旨在積累足夠的疾病歷史對(duì)照和比較療效的基線指標(biāo)。

對(duì)于“主流”孤兒藥來(lái)說(shuō)，它們將來(lái)仍然需要大約1000患者-年的數(shù)據(jù)才能獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。對(duì)于非孤兒藥來(lái)說(shuō)，需要的數(shù)據(jù)量大概會(huì)是2000~3000。具有顯著療效的基因和細(xì)胞療法可能需要的患者暴露水平會(huì)低一些，這些一次性療法得益于在進(jìn)行一次治療之后仍可通過(guò)隨訪持續(xù)積累患者-年數(shù)據(jù)。

雖然特殊的成功案例存在，但是除非在早期試驗(yàn)中表現(xiàn)出非常顯著的療效，很少有在研療法能夠直接從1期或2期臨床試驗(yàn)直接獲得批準(zhǔn)。藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)不能依賴這一加速批準(zhǔn)策略作為藥物研發(fā)的基本方案。

參考資料：

[1] Getting Clinical On New Drug Launches. Retrieved May 17, 2019, from https://lifescivc.com/.

[2] The Changing Landscape of Research and Development. Retrieved May 17, 2019, from https://www.iqvia.com/institute/reports/the-changing-landscape-of-research-and-development