生物技術(shù)網(wǎng)站GEN近日發(fā)文，對(duì)基因治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。根據(jù)再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（ARM）于本月初發(fā)布2019年第一季度的《全球再生醫(yī)學(xué)季度數(shù)據(jù)報(bào)告》，截止一季度末，有372項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中大多數(shù)（217項(xiàng)，58%）是II期研究、其次是I期研究（123項(xiàng)，33%）和III期研究（32項(xiàng)，9%）。這一數(shù)字較2018年底增加了10個(gè)，與2018年一季度相比增長(zhǎng)了17%。

除了臨床試驗(yàn)數(shù)量在增加，基因治療領(lǐng)域的活動(dòng)速度也在加快。4月15日，Catalent公司表示，計(jì)劃將業(yè)務(wù)擴(kuò)大到基因治療領(lǐng)域，并表示同意以12億美元收購(gòu)Paragon Bioservices。賽默飛世爾計(jì)劃在第二季度末17億美元收購(gòu)病毒載體cdmo brammer bio后擴(kuò)大其在該領(lǐng)域的布局。

今年，最大的基因治療并購(gòu)交易發(fā)生在2月，羅氏以48億美元收購(gòu)Spark Therapeutics。然而，由于Spark股東要求更高交易價(jià)的抵制迫使羅氏將其投標(biāo)截止日期一再延長(zhǎng)，報(bào)價(jià)將于6月3日到期。

新基因療法批準(zhǔn)方面，有2個(gè)被認(rèn)為接近批準(zhǔn)的候選療法出現(xiàn)在今年的名單中。其一是Zynteglo™（原Lentiglobin™），由藍(lán)鳥生物開發(fā)，用于治療地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病，已獲得歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）推薦批準(zhǔn)。另一個(gè)是諾華子公司Avexis的Zolgensma®（原AVXS-101），這是一種脊髓性肌萎縮癥（SMA）基因療法，與積極的III期數(shù)據(jù)相比，其數(shù)百萬美元的價(jià)格引發(fā)了更大的行業(yè)關(guān)注。

根據(jù)ARM數(shù)據(jù)以及clinicaltrials.gov公告，GEN確定了《2019年最有前途的25個(gè)基因療法》榜單，除了Zynteglo和Zolgensma，還有其他23個(gè)“未來”基因治療候選療法，這些療法截至2019年第一季度已進(jìn)入III期臨床和/或注冊(cè)試驗(yàn)。

由于篇幅過長(zhǎng)，小編將分上、下篇為大家以下介紹這份榜單。

1

axalimogene filolisbac和ADXS-DUAL

公司：Advaxis

適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性宮頸癌

機(jī)制：這兩款靶向免疫療法基于Advaxis的技術(shù)平臺(tái)，利用活的減毒李斯特菌經(jīng)生物工程化分泌抗原/佐劑融合蛋白。ADXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。

臨床試驗(yàn)：ADXS11-001治療高危局部晚期宮頸癌處于III期臨床（AIM2CERV，NCT02853604），ADXS11-001在機(jī)器人手術(shù)前接種治療HPV陽性口咽癌處于II期臨床（NCT02002182）。

最新消息：5月15日，F(xiàn)DA取消了之前對(duì)AIM2CERV研究的部分叫停，稱Advaxis圓滿地解決了“某些AXAL化學(xué)、制造和控制（CMC）事項(xiàng)”方面的問題。目前，該公司也正在評(píng)估ADXS11-001與Keytruda、Opdivo、Imfinzi的聯(lián)合用藥。

2

AMT-061

公司：uniQure

適應(yīng)癥：B型血友病

機(jī)制：AMT-061是由攜帶有因子IX Padua變異體（Fix-Padua）基因盒的AAV5病毒載體組成。

臨床試驗(yàn)：NCT03569891（HOPE-B，III期）；NCT03489291（II期）

最新消息：Uniqure 5月10日公布的最新臨床數(shù)據(jù)顯示，3例患者在接受AMT-061治療后的6個(gè)月內(nèi)，F(xiàn)IX活性表現(xiàn)出臨床顯著升高，分別達(dá)到正?；钚运降?1%、33%和57%。

3

fidanacogene elaparvovec

公司：輝瑞

適應(yīng)癥：B型血友病

機(jī)制：生物工程化腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼（蛋白外殼）和一個(gè)高活性人凝血因子IX基因。

臨床試驗(yàn)：NCT03587116（III期）

最新消息：Spark Therapeutics在去年將SPK-9001研發(fā)工作移交給輝瑞，輝瑞于2018年7月啟動(dòng)了一項(xiàng)III期項(xiàng)目，最初開展了一項(xiàng)導(dǎo)入研究評(píng)估當(dāng)前因子IX預(yù)防性替代療法的有效性和安全性，隨后對(duì)fidanacogene elaparvovec治療B型血友病進(jìn)行評(píng)估。

4

Generx

公司：Angionetics，華邦生命健康（中國(guó)市場(chǎng)獨(dú)家授權(quán)）

適應(yīng)癥：難治性心絞痛（III期）；心臟X綜合征（I/II期）；充血性心力衰竭（I/II期）；煙霧病（IND申請(qǐng)），腦缺血（候選藥物選擇）

機(jī)制：Generx由人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-4（FGF-4）基因、CMV啟動(dòng)子序列和信號(hào)肽組成，包裹在人血清型5腺病毒中。Generx利用Angionetic公司優(yōu)化的心臟導(dǎo)管技術(shù)遞送至心臟，通過柯薩奇腺病毒受體與心臟細(xì)胞結(jié)合，將FGF-4基因遞送至細(xì)胞內(nèi)。

臨床試驗(yàn)：NCT02928094（AFFIRM，III期）

最新消息：NCT02928094計(jì)劃于2019年6月1日啟動(dòng)，預(yù)計(jì)初步完成日期為2021年6月1日。Angionetic是Gene Biotherapeutics的控股子公司，但獨(dú)立運(yùn)作。去年，Angionetic表示，計(jì)劃從外部獲取資金支持Generx的臨床開發(fā)和商業(yè)化，這可能包括2019年的IPO。

5

GS010

公司：GenSight Biologics

適應(yīng)癥：由ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變

機(jī)制：編碼人類野生型ND4蛋白的AAV2基因治療載體

臨床試驗(yàn)：NCT02652780（REVERSE，III期）；NCT02652767（RESCUE，III期）；NCT03293524（REFLECT，III期）。

最新消息：5月15日，Gensight公布REVERSE研究96周陽性結(jié)果，顯示GS010在注射2年后仍然有效。在第96周，GS010治療眼與基線相比平均改善了-0.308 LogMAR，相當(dāng)于ETDRS視力表上提高15.4個(gè)ETDRS字母或三行。

6

Instiladrin

公司：FKD Therapies，輝凌制藥

適應(yīng)癥：卡介苗（BCG）-無反應(yīng)性非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）

機(jī)制：非復(fù)制型重組腺病毒載體編碼干擾素α-2b（IFNα2b）及Syn3（rAd-IFN/Syn3），通過灌注感染鄰近腫瘤細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)IFNα2b，產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤活性。

臨床試驗(yàn)：NCT02773849（III期）

最新消息：5月5日，安德森癌癥中心Colin Dinney醫(yī)師公布了BCG治療無反應(yīng)NMIBC患者II期研究更新數(shù)據(jù)：在后續(xù)研究中的34例男性患者中，24例在治療后3年仍然活著。其他10例，3例死于膀胱癌，7例死于其他原因。輝凌制藥去年獲得了全球商業(yè)化權(quán)利的選擇權(quán)。

7

Lenti-D

公司：藍(lán)鳥生物

適應(yīng)癥：腦部腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良

機(jī)制：將患者自身的干細(xì)胞進(jìn)行修飾使其含有功能性拷貝的ABCD1基因，該基因旨在產(chǎn)生功能性腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（ALDP），之后移植干細(xì)胞治療。

臨床試驗(yàn)：NCT03852498（ALD-104，III期）；NCT01896102（Starbeam或ALD-102，II/III期）；NCT02698579（長(zhǎng)期隨訪）

最新消息：5月2日，藍(lán)鳥生物表示，在4月對(duì)第一例ALD-104患者進(jìn)行了治療。研究主要終點(diǎn)是在第24個(gè)月時(shí)仍然存活且無6種重大功能性殘疾任何一種的患者比例。

8

LYS-SAF302

公司：Lysogene

適應(yīng)癥：粘多糖病IIIA（MPS IIIA），也被稱為Sanfilippo A型綜合征

機(jī)制：AAVrh10病毒含有健康拷貝的N-磺基葡糖胺磺基水解酶（SGSH）基因，通過注射直接施用于腦內(nèi)，旨在刺激分解硫酸乙酰肝素酶的產(chǎn)生，從而減緩或阻止疾病進(jìn)展。

臨床試驗(yàn)：NCT03612869（AAVance，II/III期）；NCT02746341（SAMOS，自然史研究）

最新消息：4月29日，LysGene表示，預(yù)計(jì)將于2020年上半年完成患者招募工作。第一例患者于2018年12月招募，兩個(gè)月后接受治療。2018年10月，Sarepta Therapeutics收購(gòu)了LYS-SAF302的美國(guó)和其他歐洲地區(qū)權(quán)利，這筆交易可能為L(zhǎng)ysGene帶來超過1.25億美元收益。

9

Nexagon

公司：Eyevance，OcuNexus Therapeutics

適應(yīng)癥：對(duì)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療無反應(yīng)的持續(xù)性上皮缺陷（PED）

機(jī)制：天然的、未修飾的寡核苷酸（30-mer），下調(diào)關(guān)鍵細(xì)胞間隙連接半通道蛋白連接蛋白Connexin43（Cx43）的表達(dá)。Nexagon是在置于隱形眼鏡或羊膜下的熱凝膠中形成的，以確保與角膜/結(jié)膜表面接觸，以便有足夠的時(shí)間將活性藥物送入細(xì)胞。

臨床試驗(yàn)：目前的試驗(yàn)詳情不可用。Nexagon是8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主題，其中5項(xiàng)已完成，2項(xiàng)終止，1項(xiàng)撤回。

最新消息：Eyevance在2018年10月以未披露價(jià)格從Ocnexus獲得了Nexagon的全球范圍權(quán)利，稱將為預(yù)期今年啟動(dòng)的關(guān)鍵性試驗(yàn)提供資金，IIb階段的研究將評(píng)估Nexagon作為熱燒傷或化學(xué)燒傷導(dǎo)致的PED的潛在治療方法。

10

NSR-REP1

公司：Nightstar Therapeutics

適應(yīng)癥：無脈絡(luò)膜癥

機(jī)制：含有重組人互補(bǔ)DNA（cDNA）的AAV2載體，用于在眼內(nèi)產(chǎn)生REP1。NSR-REP1通過手術(shù)注射到視網(wǎng)膜下腔給藥。

臨床試驗(yàn)：NCT03496012（STAR，III期），NCT03507686（GEMINI，II期），NCT03584165（SOLSTICE，長(zhǎng)期隨訪）

最新消息：Nightstar公司3月4日表示，同意以約8.77億美元的價(jià)格被渤健收購(gòu)，該交易旨在利用NSR-REP1領(lǐng)導(dǎo)的基因療法補(bǔ)充渤健的眼科藥物管線。5月8日，Nightstar股東同意了這項(xiàng)收購(gòu)，預(yù)計(jì)將于6月7日完成。NCT03496012的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在2020年下半年發(fā)布。

11

OTL-101

公司：Orchard Therapeutics，大奧蒙德街兒童醫(yī)院NHS基金會(huì)

適應(yīng)癥：腺苷脫氨酶嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（ADA-SCID）

機(jī)制：自體、體外、造血干細(xì)胞基因治療。

臨床試驗(yàn)：NCT03765632（I期/II期）

最新消息：2月22日，Orchard公布了來自O(shè)TL-101新配方注冊(cè)試驗(yàn)20例患者的兩年隨訪數(shù)據(jù)：在第24個(gè)月，接受OTL-101治療的患者總生存率100%、無事件生存率100%，而接受造血干細(xì)胞移植患者分別為88%和56%。Orchard CMO AndreaSpezzi博士表示，公司計(jì)劃在2020年提交BLA申請(qǐng)。

12

OTL-103

公司：Orchard Therapeutics，Ospedale（醫(yī)院）San Raffaele-Telethon基因治療研究所（OSR-TIGET）

適應(yīng)癥：Wiskott-Aldrich綜合征（WAS）

機(jī)制：從骨髓中采集和/或從外周血中動(dòng)員的自體造血干細(xì)胞，用編碼WAS的慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)。

臨床試驗(yàn)：NCT015462（TIGET-WAS，III期）；NCT03837483（II期）

最新消息：Orchard在3月21日表示，仍按原計(jì)劃2019年公布NCT015462試驗(yàn)中8例患者的3年隨訪數(shù)據(jù)，并開始NCT03837483試驗(yàn)入組。去年，Orchard從GSK收購(gòu)了OTL-103。

13

OTL-200

公司：Orchard Therapeutics，OSR-TIGET

適應(yīng)癥：異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（MLD）

機(jī)制：用自體CD34+細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)互補(bǔ)脫氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒載體。

臨床試驗(yàn)：NCT03392987（III期）

最新消息：3月26日，Orchard提供了I/II期試驗(yàn)（NCT0560182）的注冊(cè)數(shù)據(jù)：晚期嬰兒患者在治療后2年和3年的總運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分增加了65和72個(gè)百分點(diǎn)，而早期青少年患者則增加了40個(gè)百分點(diǎn)。Orchard計(jì)劃在2020年提交監(jiān)管文件。去年，Orchard從葛蘭素史克收購(gòu)了OTL-200。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）