在一項(xiàng)發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的新研究中，科羅拉多大學(xué)丹佛分校(University of Colorado Denver)和賓厄姆頓大學(xué)(Binghamton University)的研究人員首次繪制出了一種具有侵略性的蛋白質(zhì)修飾的分子結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)圖譜。

"大約10%的阿爾茨海默氏癥病例是基因突變的結(jié)果，"Liliya Vugmeyster博士說(shuō)，她是丹佛大學(xué)文理學(xué)院化學(xué)系的副教授。"但這些突變沒(méi)有辦法解釋90%的阿爾茨海默癥病例，這就是為什么我們需要了解這種疾病的分子基礎(chǔ)。"

圖片來(lái)源：PNAS

阿爾茨海默癥早在癥狀出現(xiàn)的幾十年前就開(kāi)始了，開(kāi)始于被稱為β樣淀粉蛋白(Aβ)片段的相互纏繞。這些團(tuán)塊形成一種叫做原纖維的鏈，這些原纖維結(jié)合在一起成為一種有粘性的褶皺片，像斑塊一樣出現(xiàn)在腦細(xì)胞上。隨著這些斑塊的累積，它會(huì)破壞細(xì)胞膜和腦細(xì)胞之間的通訊，導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡。到目前為止，僅僅了解蛋白質(zhì)的分子組成，以及導(dǎo)致疾病加速發(fā)展的更具侵略性的亞型，就已經(jīng)困擾著研究人員。

在這個(gè)與賓厄姆頓大學(xué)生物物理化學(xué)助理教授Wei Qiang進(jìn)行的合作課題中，研究人員有針對(duì)性的分析了惡性、具有種子屬性的pS8-Aβ40纖維的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)。他們發(fā)現(xiàn)，與其他原纖維相比，它的細(xì)胞毒性更高。在研究分子結(jié)構(gòu)時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白的起始點(diǎn)--N -末端在控制纖維結(jié)構(gòu)和聚集過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

Vugmeyster和學(xué)生Dan Fai Au及Dmitry Ostrovsky一起研究了原纖維的柔韌性。在之前的研究中，Vugmeyster發(fā)現(xiàn)柔韌性可能是控制斑塊積聚的機(jī)制之一。

Vugmeyster說(shuō)："纖維可以耐受防止聚集的處理，無(wú)論你在試管里對(duì)它們做什么，它們都會(huì)做出調(diào)整，找到一種方式進(jìn)入有毒狀態(tài)并聚集在一起。"

Vugmeyster說(shuō)揭開(kāi)pS8-Aβ40的結(jié)構(gòu)只是第一個(gè)大難題。Qiang在賓厄姆頓的團(tuán)隊(duì)和她的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃對(duì)幾個(gè)重要的蛋白質(zhì)修飾也做同樣的分析，重點(diǎn)放在每個(gè)蛋白質(zhì)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)和穩(wěn)定性上。她表示，最終這些信息可能會(huì)為如何找到能夠打破細(xì)胞退化惡性循環(huán)的藥物帶來(lái)一些想法。

參考資料：

Zhi-Wen Hu et al， Molecular structure of an N-terminal phosphorylated β-amyloid fibril， Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI： 10.1073/pnas.1818530116