表觀遺傳過程通過調(diào)節(jié)細(xì)胞基因的活性，使細(xì)胞能夠?qū)Νh(huán)境的變化做出反應(yīng)。在基因激活中起關(guān)鍵作用的蛋白之一是BRD4，這是一種研究較透徹的"表觀遺傳學(xué)解讀器"，可與組蛋白和非組蛋白上的乙?；嚢彼釟埢Y(jié)合。為了測量細(xì)胞BRD4活性，奧地利科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)CeMM研究中心的Stefan Kubicek實(shí)驗(yàn)室在2016年生成了一個(gè)細(xì)胞報(bào)告系統(tǒng)?，F(xiàn)在，研究人員用這個(gè)模型來測試大約23000個(gè)人類基因中的任何一個(gè)缺失是否產(chǎn)生類似于BRD4抑制的效果。令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)葉酸代謝與基因調(diào)控的相互作用。這項(xiàng)研究的參與者包括來自分子病理學(xué)研究所(IMP)和維也納醫(yī)科大學(xué)的科學(xué)家，相關(guān)研究結(jié)果現(xiàn)已發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。

圖片來源：Nature Genetics

現(xiàn)代全基因組篩選技術(shù)使突變細(xì)胞群體的產(chǎn)生成為可能，每個(gè)細(xì)胞中都有一個(gè)基因被破壞。BRD4報(bào)告細(xì)胞使Stefan Kubicek在CeMM的實(shí)驗(yàn)室能夠精確地從這些細(xì)胞群中選擇那些表現(xiàn)出BRD4被抑制的細(xì)胞。然后用下一代測序來確定哪些基因被關(guān)閉。Kubicek說："我們本以為能找到一種經(jīng)典的表觀遺傳因素，所以我們更驚訝的是，最符合的基因竟然是MTHFD1。"這種酶參與葉酸代謝，之前從未發(fā)現(xiàn)這一過程與BRD4相關(guān)。此外，MTHFD1主要位于細(xì)胞質(zhì)中，而BRD4位于細(xì)胞核中。

這些機(jī)緣巧合為第一作者Sara Sdelci提供了另一塊拼圖，證實(shí)了研究結(jié)果。在一次會(huì)議上，她遇到了來自IMP Johannes Zuber實(shí)驗(yàn)室的Philipp Rathert，后者也在研究BRD4。Sara Sdelci說道："Philipp Rathert得到的數(shù)據(jù)顯示，MTHFD1也在物理上與BRD4結(jié)合。"在隨后的實(shí)驗(yàn)中，她發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的MTHFD1蛋白的一小部分與BRD4相互作用。這種相互作用將MTHFD1吸收到DNA中，在DNA中這種酶參與基因調(diào)控。

Sara Sdelci的研究對(duì)BRD4依賴性腫瘤具有臨床意義。這包括攜帶導(dǎo)致BRD4過表達(dá)的基因異常的腫瘤，也包括BRD4通過其基因調(diào)控功能促進(jìn)細(xì)胞生長的許多其他癌癥。因此，制藥公司開發(fā)了高活性的BRD4抑制劑，目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。

在臨床腫瘤學(xué)中，由于耐藥性的發(fā)展，單一化學(xué)制劑的單藥治療很少成功。葉酸代謝中BRD4與MTHFD1酶相互作用的發(fā)現(xiàn)，為腫瘤聯(lián)合治療和侵襲性腫瘤的治療提供了新的途徑。抗葉酸鹽是一種抑制葉酸循環(huán)的物質(zhì)，已經(jīng)在癌癥治療和治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病中使用了70多年。新的研究表明，抗葉酸鹽可以與BRD4抑制劑聯(lián)合使用，更有效地對(duì)抗腫瘤。研究結(jié)果也有助于對(duì)患者進(jìn)行分類，以確保治療成功。Stefan Kubicek說："根據(jù)我們的研究結(jié)果，在最好的情況下，也可以根據(jù)患者的葉酸水平和基因選擇對(duì)BRD4抑制劑反應(yīng)特別好的患者。"

參考資料：

Sara Sdelci et al， MTHFD1 interaction with BRD4 links folate metabolism to transcriptional regulation， Nature Genetics (2019). DOI： 10.1038/s41588-019-0413-z