熬過夜的人都有體會，哪怕有強(qiáng)大的“意志”支撐，體內(nèi)的生物鐘會讓我們在深夜想要睡覺、必須睡覺。很多研究得出證據(jù)，經(jīng)常日夜顛倒的人新陳代謝會發(fā)生紊亂，危害健康。

頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》最近一期上以背靠背的兩篇論文證實(shí)，感知晝夜光線變化并調(diào)節(jié)代謝、行使功能的生物鐘實(shí)際上遍布全身。換句話說，當(dāng)你深夜還盯著電腦屏幕或手機(jī)，連你的肝臟、你的皮膚也能檢測到你正日夜顛倒。而這些被打亂節(jié)律的器官有可能讓機(jī)體更容易出現(xiàn)健康問題。

人體生物鐘的“主時(shí)鐘”位于腦中的下丘腦，感知24小時(shí)內(nèi)晝夜光線的變化，調(diào)節(jié)全身的生理機(jī)能。不過，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外，過去二十年里科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)，外周的各個(gè)器官，比如皮膚、內(nèi)臟等也有生物鐘，細(xì)胞內(nèi)的一些基因會在24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)表達(dá)水平的起伏。

但外周時(shí)鐘是完全聽命于主時(shí)鐘從而達(dá)到同步，還是有獨(dú)立的功能？為了找出實(shí)驗(yàn)證據(jù)，來自美國加州大學(xué)爾灣分校（UCI）和西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們組成聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，試著分別讓兩個(gè)器官的生物鐘獨(dú)立啟動。

研究者首先構(gòu)建了一類特別的小鼠，它們體內(nèi)缺少一個(gè)重要的基因Bmal1。在生物鐘的細(xì)胞水平上，這是一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)著與晝夜節(jié)律有關(guān)的諸多基因的表達(dá)。因此，全身各個(gè)組織缺少BMAL1的動物，生物鐘悉數(shù)停擺，進(jìn)食睡眠都沒有規(guī)律，相應(yīng)地它們長得瘦小虛弱，并且早衰。

在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家們分別恢復(fù)了肝臟和皮膚中BMAL1的表達(dá)。然后，把生物鐘正常的小鼠、全身缺少生物鐘的小鼠、以及單個(gè)器官恢復(fù)生物鐘的小鼠放在一起比較。

▲構(gòu)建全身生物鐘缺陷小鼠和僅有皮膚生物鐘的小鼠示意圖（圖片來源：Cell）

當(dāng)這些動物處于標(biāo)準(zhǔn)的12小時(shí)白晝、12小時(shí)黑夜的環(huán)境中，研究人員檢測了它們的基因表達(dá)。沒想到，那些只有皮膚或肝臟存在生物鐘的小鼠，盡管缺乏主時(shí)鐘的調(diào)節(jié)，相應(yīng)組織細(xì)胞中一部分基因也可以像正常情況下那樣，隨著光線變化而出現(xiàn)表達(dá)水平的變化，只是起伏的程度有所減弱。

不僅如此，代謝產(chǎn)物的分析結(jié)果顯示，在肝臟生物鐘的獨(dú)立運(yùn)作下，肝臟還會自主執(zhí)行一部分關(guān)鍵的代謝功能。例如，碳水化合物和氨基酸的代謝，糖原轉(zhuǎn)換。在正常小鼠肝臟中出現(xiàn)節(jié)律改變的200個(gè)代謝物中，有將近1/5也會在僅有肝臟生物鐘的小鼠中保留。

▲在肝臟生物鐘的作用下，肝臟自主代謝保留了一部分有晝夜節(jié)律的功能（圖片來源：Cell）

而從皮膚保留了生物鐘的小鼠身上，研究人員則觀察到，表皮的細(xì)胞更新等功能在生物鐘作用下得到挽留，皮膚早衰的現(xiàn)象有所減緩。

但是，當(dāng)研究者讓小鼠處于24小時(shí)持續(xù)黑暗的環(huán)境中時(shí)，隨著光線變化的消失，皮膚和肝臟的生物鐘都會隨之停止工作。也就是說，出于某種目前還不明確的機(jī)制，皮膚和肝臟的生物鐘能夠檢測光線的變化！

▲肝臟生物鐘受到晝夜光線變化的調(diào)節(jié)，在持續(xù)黑夜的環(huán)境下生物鐘停擺（圖片來源：Cell）

“結(jié)果讓我們很驚訝！”通訊作者之一、UCI的Sassone-Corsi教授說，“誰也沒想到，肝臟和皮膚可以直接受到光線的調(diào)節(jié)。”

借助這套小鼠模型，接下來這個(gè)國際團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃逐步探究其他器官的生物鐘，并觀察不同器官之間如何交流，“破解代謝途徑如何控制晝夜節(jié)律、衰老進(jìn)程和整體健康”。

過去關(guān)于晝夜節(jié)律的很多研究已表明，睡眠剝奪、飲食、運(yùn)動等因素都會調(diào)整人體生物鐘。 “現(xiàn)代生活方式很容易打亂人的正常生理節(jié)奏，引起抑郁、過敏、早衰、癌癥等健康問題。”Sassone-Corsi教授最后補(bǔ)充，“進(jìn)一步的小鼠實(shí)驗(yàn)或許可以幫我們找到讓人體內(nèi)在生物鐘‘不那么失調(diào)’的辦法。”

我們期待補(bǔ)救和改善的辦法早日問世，幫助晝夜節(jié)律被打亂的人——比如跨時(shí)區(qū)旅行、值夜班的人。不過在此之前，我們?nèi)粘＿€是可以盡量保持良好的生活習(xí)慣，比如，睡前不要讓電腦、手機(jī)的屏幕光線來干擾我們的生物鐘。

參考資料：

[1] Patrick-Simon Welz et al., (2019) BMAL1-Driven Tissue Clocks Respond Independently to Light to Maintain Homeostasis. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.05.009

[2] Kevin B. Koronowski et al., (2019) Defining the Independence of the Liver Circadian Clock. Cell DOI: 10.1016/j.cell.2019.04.025

原標(biāo)題：

同期兩篇《細(xì)胞》：別熬夜了！當(dāng)你日夜顛倒，皮膚、肝臟全都知道