醫(yī)藥觀瀾/報道

近日在ASCO年會上，PARP抑制劑奧拉帕利（olaparib）亮眼的臨床研究數(shù)據(jù)可謂賺足了眼球。研究顯示，這款在5年前獲批，可用于卵巢癌和乳腺癌治療的“老藥”，有望給胰腺癌患者帶來新的福音。

PARP抑制劑是個體化抗腫瘤藥物的典型代表之一。截至目前，全球共有4款PARP抑制劑上市，分別是奧拉帕利、魯卡帕利（rucatinib）、他拉唑帕利（talazoparib）和尼拉帕利（niraparib）。2018年8月，奧拉帕利在中國獲批上市，成為了國內(nèi)首款小分子靶向PARP抑制劑。

在中國，PARP抑制劑已成為創(chuàng)新公司的熱門研究領(lǐng)域。根據(jù)IQVIA的報告，中國生物技術(shù)企業(yè)目前聚焦的熱門治療靶點有EGFR、VEGFR、HER2、C-Met、PARP等。其中，積極布局PARP抑制劑新藥研發(fā)的企業(yè)不在少數(shù)，如再鼎醫(yī)藥、豪森藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州等；涉及適應(yīng)癥包括卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等；9款候選藥已獲批臨床，3款已推進至臨床3期。

▲圖片來源：IQVIA報告

再鼎醫(yī)藥：尼拉帕利（ZL-2306）

尼拉帕利是一種高效、選擇性的每日一次口服小分子聚（ADP-核糖）PARP 1/2抑制劑。2016年9月，再鼎醫(yī)藥與TESARO達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得尼拉帕利在中國市場的獨家研發(fā)和銷售權(quán)，TESARO保留可能參與尼拉帕利在中國共同銷售的選擇權(quán)。

2017年3月，尼拉帕利在美國獲批，成為了繼阿斯利康奧拉帕利和Clovis Oncology公司魯卡帕利之后，F(xiàn)DA批準的第3款PARP抑制劑。同年11月，該藥在歐洲獲批，用于維持治療對含鉑化療完全或部分緩解的復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。

引入尼拉帕利兩年后，再鼎醫(yī)藥宣布該藥在香港獲批，用于對含鉑化療完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的鉑敏感復發(fā)性高級別漿液性的上皮卵巢癌患者的治療。

▲尼拉帕利臨床進展（圖片來源：再鼎醫(yī)藥官網(wǎng)）

尼拉帕利在再鼎醫(yī)藥以研發(fā)代碼ZL-2306在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多個瘤種中展開研究。其中，ZL-2306維持治療卵巢癌和小細胞肺癌的研究已在中國進展至臨床3期，另外還有4項研究進展至臨床2期。

豪森藥業(yè)/恒瑞醫(yī)藥：氟唑帕利

氟唑帕利是江蘇豪森藥業(yè)旗下的一款產(chǎn)品，從藥物臨床試驗登記與信息公示平臺來看，該藥同時也由恒瑞醫(yī)藥（研發(fā)代碼SHR3162）共同開發(fā)。目前，氟唑帕利在中國一共開展了10項研究，涉及適應(yīng)癥包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌等。

▲氟唑帕利臨床試驗情況（圖片來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）

2019年2月，恒瑞醫(yī)藥啟動氟唑帕利膠囊對比安慰劑用于復發(fā)性卵巢癌維持治療的隨機、雙盲、對照、多中心3期臨床研究。該研究計劃入組112例受試者，目前正在招募階段。這項登記號為CTR20190294的研究，同時也是目前氟唑帕利在中國進展最快的一項試驗。

另外兩項進展至臨床2期的研究，為氟唑帕利聯(lián)合SHR3680治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床試驗。其它7項研究仍處于早期臨床階段，如氟唑帕利治療BRCA1/2突變的復發(fā)性卵巢癌的單臂、多中心1b期臨床研究，卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼及氟唑帕利治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的開放、多中心、劑量探索的1b期臨床研究。

此外，恒瑞醫(yī)藥還在澳大利亞啟動了氟唑帕利治療晚期實體瘤患者的多中心，開放標簽的1期試驗。這項研究在ClinicalTrials上登記號為NCT02759666，計劃入組30例受試者，預計將在今年7月完成試驗。

百濟神州：pamiparib（BGB-290）

Pamiparib（BGB-290）是百濟神州自主研發(fā)的PARP抑制劑，臨床前模型顯示其具有穿透血腦屏障和PARP-DNA復合物捕捉等藥理學特性。2016年8月，BGB-290獲得了國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥物臨床試驗批件，這讓中國成為繼澳大利亞和美國之后，批準BGB-290臨床試驗許可的第三個國家。

2018年12月，百濟神州申報的“治療惡性腫瘤PARP抑制劑BGB-290的臨床研發(fā)”成功獲得十三五“國家重大新藥創(chuàng)制專項”立項支持。這也是“十三五”期間，百濟神州獲得的第三個“國家重大新藥創(chuàng)制專項”支持的項目。

▲BGB-290臨床進展（圖片來源：百濟神州官網(wǎng)）

據(jù)悉，BGB-290是一種針對PARP1及PARP2的高效選擇性抑制劑。目前，百濟神州針對pamiparib正在中國開展兩項卵巢癌關(guān)鍵性臨床試驗，在全球開展胃癌3期臨床試驗。

同時，百濟神州也正在全球開展pamiparib聯(lián)合在研產(chǎn)品抗PD-1抗體替雷利珠單抗治療實體瘤的1期臨床研究，聯(lián)合替莫唑胺治療實體瘤的1期臨床研究，以及聯(lián)合放療（RT）及替莫唑胺治療膠質(zhì)母細胞瘤的1期臨床研究。此外，BGB-290還被用于開展針對多種癌癥的研究，包括前列腺癌、小細胞肺癌等。

英派藥業(yè)：IMP4297

PARP抑制劑IMP4297是英派藥業(yè)的主打產(chǎn)品。早在2017年2月，該產(chǎn)品已在澳大利亞完成了臨床1期試驗的首例病人給藥。同年5月，該產(chǎn)品獲得國家藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗批件。英派藥業(yè)在去年完成的3000萬美元C輪融資所籌集的資金，也主要用于加速推進IMP4297的臨床試驗。

2018年，基石藥業(yè)與英派藥業(yè)在全球范圍內(nèi)達成臨床合作，雙方將共同開發(fā)基石藥業(yè)的全人源抗PD-L1單抗CS1001與英派藥業(yè)IMP4297的聯(lián)合療法。今年2月，這個聯(lián)合療法組合治療多癌種的臨床試驗獲得國家藥品監(jiān)督管理局受理。

IMP4297在小鼠CTX和PDX模型上對腫瘤生長的抑制，活性高，藥效好，有更大的治療窗口。臨床前數(shù)據(jù)和臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與olaparib及其它已上市的PARP抑制劑相比，IMP4297在臨床上可能有更好的藥效和更低的毒性，有望開發(fā)成為PARP抑制劑較佳同類藥。

▲IMP4297臨床試驗情況（圖片來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）

英派藥業(yè)已為PARP抑制劑申請了五項專利，其中三項專利已獲得多國授權(quán)（如中國、美國等）。目前，IMP4297正在澳大利亞和中國開展臨床研究，涉及適應(yīng)癥包括晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌，以及具有BRCA基因突變的乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌等晚期實體瘤患者。

天士力：TSL-1502膠囊

2018年7月，天士力抗腫瘤靶向藥TSL-1502在中國獲批臨床。根據(jù)天士力公告，TSL-1502是天士力帝益藥業(yè)研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制劑，擬治療卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等腫瘤疾病。

臨床前研究數(shù)據(jù)證實，TSL-1502作用機制明確，對多種DNA修復缺陷的腫瘤具有高敏感性，與已公開化合物結(jié)構(gòu)的同靶點藥物進行對比，在安全性及有效性上均具有一定優(yōu)勢。不過，具體的臨床試驗信息，目前并未在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上公示。

青峰藥業(yè)：SC10914

據(jù)了解，SC10914為青峰藥業(yè)聯(lián)合上海迪諾醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)，同時也是迪諾醫(yī)藥首個靶向抗腫瘤藥物。2016年8月，該候選藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥物臨床試驗批件，用于治療晚期實體瘤，并在同年9月啟動1期臨床。數(shù)據(jù)顯示，SC10914在晚期實體腫瘤患者中的安全性、耐受性，藥代動力學/藥效動力學及初步療效的1期臨床研究目前仍在招募中。

▲迪諾醫(yī)藥在研產(chǎn)品線（圖片來源：迪諾藥業(yè)）

人福藥業(yè)：HWH340

根據(jù)人福藥業(yè)官方微信，2016年12月，人福醫(yī)藥集團旗下子公司收到國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的化學1.1類新藥PARP抑制劑的藥物臨床試驗批件，批準HWH340用于BRCA突變或缺失以及PARP酶過度表達的惡性實體瘤（如卵巢癌、乳腺癌、肺癌等）的單獨用藥或與放化療聯(lián)合治療。

根據(jù)公告，人福藥業(yè)的HWH340與國外已上市及處于臨床3期的同靶點藥物相比，在水溶性、代謝、組織分布及生物利用度等方面具有明顯的優(yōu)勢，且經(jīng)過體內(nèi)外藥效模型及安全性研究證實，其靶點選擇性高、抗腫瘤療效顯著、安全窗口寬，是單藥或聯(lián)合治療同源重組障礙（包括BRCA突變或缺失）的惡性腫瘤（如乳腺癌，卵巢癌等）的良好選擇，有較大潛力能成為走向市場的“Best-in-class”新藥。

▲HWH340臨床試驗情況（圖片來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）

據(jù)了解，由于HWH340化合物結(jié)構(gòu)新穎，開發(fā)者已提交了相關(guān)中國專利申請1項、PCT國際申請2項。目前，HWH340片用于晚期實體瘤患者的1期耐受性和藥代動力學研究正在進行中。

中國科學院上海藥物研究所：希明哌瑞&美呋哌瑞

希明哌瑞和鹽酸美呋哌瑞是由中國科學院上海藥物研究所自主研究開發(fā)的兩種結(jié)構(gòu)不同、各具特色的PARP抑制劑。根據(jù)公開信息，在臨床開發(fā)方面，美呋哌瑞由研究所與辰欣藥業(yè)合作開發(fā)，希明哌瑞由研究所與上海創(chuàng)諾制藥合作開發(fā)。

2016年1月，希明哌瑞于被授予臨床批件。目前，海創(chuàng)制藥已啟動該產(chǎn)品針對晚期惡性實體瘤的1期臨床試驗。臨床前研究顯示，希明哌瑞具有高效高選擇性體內(nèi)外抗腫瘤作用。

▲希明哌瑞臨床試驗情況（圖片來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）

2016年11月，鹽酸美呋哌瑞被授予臨床批件。臨床前研究顯示，鹽酸美呋哌瑞不僅安全有效，而且溶解性好、可采用常規(guī)普通片劑、穩(wěn)定性高、口服吸收迅速完全、組織特別是治療靶組織分布高、易于透過血腦屏障。

根據(jù)上海藥物研究所公告，鹽酸美呋哌瑞最突出的代謝特征是組織高分布且易于透過血腦屏障，為神經(jīng)膠質(zhì)瘤等腦腫瘤治療提供了可能；在治療靶組織如卵巢、胰腺、結(jié)腸、子宮，藥物濃度分別可達35、33、18、19倍。2014年，“PARP新型抑制劑鹽酸美呋哌瑞及其制劑的臨床前研究”項目正式列入國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項，并獲得500萬元的資助經(jīng)費。

目前，上海藥物研究所已申請希明哌瑞和鹽酸美呋哌瑞的中國發(fā)明專利10件、國際（PCT）專利4件，已獲授權(quán)專利8件。此外，相關(guān)研究還發(fā)表了系列SCI論文，并獲得國家重大新藥創(chuàng)制重大專項、國家自然科學基金、中國科學院、上海市科委、新藥研究國家重點實驗室等的資助。

原標題：盤點 | 9款進入臨床！國內(nèi)PARP抑制劑研發(fā)能否大放異彩？