2019年5月，全球首批新藥主要集中在美國、歐盟、中國和俄羅斯，共計8個。

其中，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)1個新分子實體（NME），用于治療乳腺癌的Alpelisib；新批準(zhǔn)生物制品1個，治療脊髓性肌萎縮的Onasemnogene abeparvovec。

歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)新分子實體1個，治療家族性乳糜微粒血癥的Volanesorsen；批準(zhǔn)生物制品1個，治療β-地中海貧血的Autologous CD34+ cells encoding βA-T87Q-globin gene。

國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)新分子實體2個，分別為治療2-型糖尿病的PEG-Loxenatide和治療尋常型銀屑病的Benvitimod；批準(zhǔn)新單抗1個，治療霍奇金淋巴瘤的Camrelizumab。

俄羅斯衛(wèi)生部（RMH）首批新單抗1個，治療銀屑病的Netakimab。

1. Alpelisib

Alpelisib由諾華公司研發(fā)，于2019年5月24日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療絕經(jīng)后婦女和男性的HR陰性、HER2陰性、PIK3CA突變的乳腺癌，商品名為Piqray®。此外，Alpelisib還處于治療頭頸癌的臨床三期研究，治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床二期研究，治療多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)直腸癌、食道癌的臨床一/二期研究，治療直腸癌的臨床一期研究以及治療腦膜瘤的臨床前研究階段[1]。

乳腺癌是女性最常見的腫瘤疾病，全球每年約150萬位女性被診斷出乳腺癌。2015年，全世界約57萬女性死于乳腺癌，占女性癌癥死亡的15% [2]。PI3K激酶突變會促進腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移，PI3K-AKT-mTOR信號級聯(lián)反應(yīng)是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞的代謝活動。

Alpelisib是一種磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑，主要靶向PI3Kα。通過抑制PI3Kα對下游靶點的磷酸化活性，抑制腫瘤生長[3]。

Alpelisib的獲批是基于一項臨床三期試驗（NCT02437318，SOLAR-1），共入組572位HR陰性、HER2陰性病人。Alpelisib聯(lián)合fulvestrant與單獨使用fulvestrant相比，無進展生存期PFS中位數(shù)分別為11.0（7.5，14.5）、5.7（3.7，7.4）；總緩解率ORR分別為35.7%和16.2 %[3]。

2. Onasemnogene abeparvovec

Onasemnogene abeparvovec由AveXis公司（已被諾華收購）研發(fā)，于2019年5月24日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），商品名為Zolgensma® [4]。

SMA是一種罕見的遺傳病，表現(xiàn)為進行性肌無力、癱瘓。若不接受治療，大多數(shù)重癥SMA兒童患者到2歲時便只能永久依賴機械通氣存活或者最終死亡[5]。在美國，每年約有450~500名SMA嬰兒出生，需要及早地進行診斷和干預(yù)，阻止運動神經(jīng)元的不可逆丟失[6]。

Zolgensma®含有編碼人運動神經(jīng)元生存蛋白（SMN）基因的腺相關(guān)病毒9型（AAV9），以巨細(xì)胞病毒增強子和雞-β-actin混合啟動子作為調(diào)控元件。Zolgensma®是通過轉(zhuǎn)染細(xì)胞表達正常SMN蛋白治療SMA[7,8]。

支持Zolgensma®獲批的臨床試驗顯示（N=15），用藥24個月后，低劑量組（N=3）有1人實現(xiàn)永久通氣，高劑量組（N=12）雖然未實現(xiàn)永久通氣，但全部生存下來。低劑量組病人在無支持的情況下，均不能坐下、站立及行走；而高劑量組在無支持情況下，9人可以保持坐姿30s以上（75.0%），2人無需協(xié)助進行站立、行走（16.7%）[8]。

3. Volanesorsen

Volanesorsen由Akcea Therapeutics（Ionis子公司）研發(fā)，于2019年5月3日獲EMA批準(zhǔn)上市，用于家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者控制飲食之外的輔助療法，商品名為Waylivra® [9]。

FCS是一種極為罕見的衰竭性疾病。該病是由脂蛋白脂肪酶（LPL）功能受損，導(dǎo)致急性胰腺炎，長期器官損傷的慢性并發(fā)癥。據(jù)估計，全世界約有3000~5000名FCS患者，其中歐洲約有1000余位[10]。

Volanesorsen是一種反義寡核苷酸，通過結(jié)合apoC-III的mRNA，誘導(dǎo)其降解，抑制apoC-III的合成[11]。

針對FCS病人的APPROACH試驗顯示，試驗組與安慰劑組相比，甘油三酯的LS Mean改變率分別為-77%和18%，可有效地降低血脂水平。公開標(biāo)簽的APPROACH Open lable擴展試驗尚在進行中[11]。

4. Autologous CD34+ cellsencoding βA-T87Q-globin gene

Bluebird Bio研發(fā)的Autologous CD34+ cells encoding β A-T87Q-globingene已經(jīng)于2019年5月29日獲得EMA批準(zhǔn)上市，用于治療β-地中海貧血，商品名為Zynteglo® [12]。

正常人血紅蛋白是由2條α珠蛋白和2條β珠蛋白組成。β-地貧是由于編碼β珠蛋白的基因發(fā)生缺陷或突變，β珠蛋白合成量降低，而α珠蛋白過剩并以包涵體的形式誘導(dǎo)紅細(xì)胞凋亡。該病的世界范圍內(nèi)發(fā)病率為1/100000，歐盟區(qū)為1/10000，而塞浦路斯（發(fā)病率14%）、撒丁島（10.3%）、東南亞等國家和地區(qū)最為嚴(yán)重[13]。目前，長期輸血聯(lián)合鐵螯合劑，造血干細(xì)胞移植是主要的治療方案，但分別存在鐵沉積和HLA配型困難等缺點。

Zynteglo®是一種基因修飾的自體CD34+富集細(xì)胞，含有慢病毒BB305 LVV轉(zhuǎn)染βA-T87Q-珠蛋白基因的造血干細(xì)胞（HSC）?；蛐揎椀腃D34+HSC注入體內(nèi)并遷移到骨髓后，可以分化出表達βA-T87Q-珠蛋白的正常紅細(xì)胞[14]。

Zynteglo®的獲批是基于四項臨床試驗，納入32位非β0/β0型輸血依賴性β地貧患者（TDT患者）。兩項臨床I/II期試驗（HGB-204和HGB-205）顯示，11位病人實現(xiàn)了非輸血依賴（TI），且在TI期間的血紅蛋白水平中位數(shù)為10.51g/dL（9.3，13.2）。對于未達到臨床指標(biāo)TI的3位病人，輸血量和輸血頻率的依賴有不同程度地改善。正在進行中的兩項臨床三期試驗（HGB-207，HGB-212），共有18位非β0/β0型TDT患者接受了Zynteglo®治療。其中5位進入療效評估階段，4位病人達到TI。對于未達到TI的1位病人，輸血量和輸血頻率分別下降75.8%和74.9%[14]。

5. Camrelizumab

Camrelizumab（卡瑞利珠單抗）由江蘇恒瑞研發(fā)，于2019年5月獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少二線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)/難治性的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL），商品名為艾立妥®。此外，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、晚期食管癌、晚期肝細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）、非小細(xì)胞肺癌、晚期泌尿系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤、軟組織肉瘤、胃食管交界癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、小細(xì)胞肺癌等實體瘤的研究也在進行中[15]。

霍奇金淋巴瘤HL是淋巴系統(tǒng)中一種獨特的惡性疾病，男性多于女性，男女之比為1.3∶1～1.4∶1。其發(fā)病年齡在歐美發(fā)達國家呈較典型的雙峰分布，分別在15～39歲和50歲以后；而包括中國在內(nèi)的東亞地區(qū)，發(fā)病年齡則多在30～40歲之間，呈單峰分布。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤約占HL的90%[16]。

Camrelizumab是一種靶向于程序性細(xì)胞死亡因子1（PD-1）的人源化單克隆抗體，通過結(jié)合PD-1，阻斷PD-1配體對T細(xì)胞的抑制作用，促進T細(xì)胞的腫瘤殺傷效果。

在一項開放、單臂、隨機、多中心臨床II期試驗（CTR20170500、NCT03155425、SHR-1210-II-204）研究中，入組75例18歲以上的自體造血干細(xì)胞移植后或≥2線全身化療、不適合進行造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)或難治療性cHL患者?？ㄈ鹄閱慰箤?fù)發(fā)或難治性cHL顯示出很好的療效，IRC評價的ORR達到了84.8%，CR率達30.3%，患者靶病灶腫瘤負(fù)荷明顯減少。研究者評價的ORR和CR率分別為80.3%和36.4%?？ㄈ鹄閱慰箚嗡幹委煆?fù)發(fā)或難治性cHL患者安全性良好，不良反應(yīng)可耐受[17]。

6. PEG-Loxenatide

江蘇豪森開發(fā)的PEG-Loxenatide（聚乙二醇洛塞那肽）已經(jīng)于2019年5月獲NMPA批準(zhǔn)，用于治療2-型糖尿病，商品名為孚來美® [18]。

我國是糖尿病大國，以2型糖尿病為主，1型糖尿病及其他類型糖尿病少見。2013年全國調(diào)查中2型糖尿病患病率為10.4%，男性高于女性（男性11.1%，女性9.6%）。胰高血糖素樣肽-1受體（GLP1R）是開發(fā)糖尿病藥物的主要靶點之一[19]。

PEG-Loxenatide是一種長效GLP-1受體激動劑，在Exenatide的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進行氨基酸改造及聚乙二醇（PEG）化修飾制備而成。

已公布的臨床二期試驗顯示，100ug用藥組、200ug用藥組與安慰劑組相比，糖化血紅蛋白HbA1c（%）較基線的變化分別為-1.01、-1.34和+0.12；達到HbA1c <7％的受試者比例分別為50.0、60.5和11.1（％）。常見的不良反應(yīng)為輕微至中度的劑量依賴性胃腸反應(yīng)[20]。

7. Benvitimod

本維莫德（benvitimod）已經(jīng)于2019年5月獲NMPA批準(zhǔn)，用于局部治療成人輕至中度穩(wěn)定性尋常型銀屑病，商品名為欣比克® [21, 22]。

銀屑病俗稱“牛皮癬”，主要表現(xiàn)為皮膚紅斑，覆蓋白色鱗屑，具有易復(fù)發(fā)、病程長等特點。全球約有1%~3%的人口受累于銀屑病。其中，尋常型銀屑病約占96%。銀屑病的具體病因尚不清楚，通常認(rèn)為與遺傳、感染、代謝障礙、免疫及內(nèi)分泌障礙等有關(guān)[23]。

本維莫德是一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑，可通過抑制T細(xì)胞酪氨酸蛋白激酶，干擾或阻斷細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放、T細(xì)胞遷移以及皮膚細(xì)胞的活化等發(fā)揮治療作用。

臨床III期研究（CTR20130379）顯示，本維莫德組共有51.2%的患者達到銀屑病面積和嚴(yán)重性指數(shù)改善超過75%（PASI75），而卡泊三醇組和安慰劑組分別為37.9%和14.5%（p﹤0.001）。并且有32.6%的患者在3個月后達到了PASI90，而卡泊三醇組和安慰劑組分別為20.1%（p﹤0.001）和3.5%（p﹤0.001）。本維莫德組和卡泊三醇組的研究者整體評價PGA達到0或1（清除或幾乎清除）的比例分別為66.3%和63.9%，幾乎是安慰劑組（33.5%，p﹤0.010）的兩倍。本維莫德停藥隨訪顯示，有29名患者（49.2%）沒有復(fù)發(fā)，30名患者（50.8%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間為36周[24]。

8. Netakimab

Biocad公司研發(fā)的Netakimab已經(jīng)于2019年5月獲RMH批準(zhǔn)，用于治療中至重度斑塊銀屑病，商品名為Efleira® [25]。Netakimab是首個俄羅斯上市的原研單抗藥物，研發(fā)歷程備受RMH關(guān)注。

Netakimab是一種靶向IL17的嵌合型IgG1單抗，重鏈可變區(qū)VH被具有較長CDR區(qū)的羊駝（Lama glama）VHH替換[26]。IL17是一種炎癥細(xì)胞因子，在機體抵抗細(xì)菌和真菌感染過程中起重要作用[27]。然而，IL17過表達會引起炎癥損傷，導(dǎo)致銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病[28]。

在俄羅斯及白俄羅斯開展的多中心臨床三期試驗（BCD-085-7/PLANETA），納入中重度銀屑病病人213位，治療周期及隨訪共3年。治療結(jié)束后的第12周隨訪發(fā)現(xiàn)，83.3%的病人達到銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)（PASI評分）改善75%，有1/3的病人徹底實現(xiàn)皮膚康復(fù)。Biocad公司認(rèn)為，隨著Netakimab上市，重度銀屑病的治療費用會下降25~30% [29]。

參考資料

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