近日，ArQule公司在第24屆歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）年會上公布了其在研產(chǎn)品、可逆性BTK抑制劑ARQ 531在治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者中的初步結(jié)果。

ArQule公司致力于研發(fā)癌癥和罕見病靶向療法，ARQ 531是其研發(fā)管線中的主要候選藥物之一。這是一款可逆性的布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）口服抑制劑，對野生型和C481S突變型BTK均有抑制作用。

BTK是參與B細(xì)胞抗原受體信號通路的關(guān)鍵激酶，其異常激活與白血病和淋巴瘤有關(guān)。臨床證明BTK是治療B細(xì)胞血液癌的有效靶點。已批準(zhǔn)上市的第一代不可逆BTK抑制劑，如伊布替尼（ibrutinib），與目標(biāo)蛋白形成共價結(jié)合，在多種不同血液癌癥中療效顯著。

然而一部分癌癥患者會對第一代BTK抑制劑產(chǎn)生耐藥，從而出現(xiàn)未滿足的新治療需求。有研究證據(jù)表明，BTKC481S突變是與此相關(guān)的主要耐藥機制之一。因此，能夠靶向抑制C481S突變型的ARQ 531有望提供新的精準(zhǔn)治療方案。

此次公布的概念驗證數(shù)據(jù)來自正在進行的1期臨床試驗，為開放標(biāo)簽、單臂劑量遞增研究，首批8個隊列（34例），包括復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞慢性淋巴性白血病（CLL）、小淋巴細(xì)胞白血?。⊿LL）、Richter綜合征、華氏巨球蛋白血癥及其他B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者。這些患者均接受過多種前期療法。

根據(jù)大會壁報展示的結(jié)果，ARQ 531表現(xiàn)出良好的安全性、可預(yù)測的藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性?；颊呙咳找淮慰诜?5mg劑量耐受性良好。65mg隊列中，6名可評估的CLL患者中有4名BTKC481S突變型患者觀察到部分緩解。在首例既往接受治療的Richter綜合征患者身上同樣觀察到部分緩解。

對于下一階段的研究，ArQule首席醫(yī)療官Brian Schwartz博士表示：“目前我們正集中精力確定2期臨床的推薦劑量，并計劃將ARQ 531的臨床試驗在多個適應(yīng)癥上以單一用藥和聯(lián)合治療的方式推進到后期階段。”

參考資料：

[1] ArQule Announces Clinical Proof-of-Concept Data from Ongoing Phase 1 Study of Reversible BTK Inhibitor, ARQ 531, in Patients with Relapsed/Refractory Hematologic Malignancies at the 2019 EHA Annual Meeting. Retrieved Jun 17, 2019, from http://investors.arqule.com/news-releases/news-release-details/arqule-announces-clinical-proof-concept-data-ongoing-phase-1

[2] A Phase 1 Dose Escalation Study of ARQ 531 in Patients with Relapsed or Refractory B-Cell Lymphoid Malignancies. Retrieved Jun 17, 2019, from http://www.arqule.com/publications-presentations