今日，《自然》子刊Nature Cell Biology的最新一期發(fā)表了一篇關(guān)于癌癥治療的重要研究。賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的研究人員針對(duì)著名的“不可成藥”靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了一種新的攻擊途徑，可以讓癌細(xì)胞自我毀滅。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)可能為多種類(lèi)型的癌癥帶來(lái)全新的治療策略。

我們知道，癌癥與許多基因的異常表達(dá)有關(guān)。在多種癌癥類(lèi)型中，一種名為MYC的原癌基因發(fā)生突變或過(guò)度表達(dá)。作為一種轉(zhuǎn)錄因子，MYC影響許多基因的表達(dá)。當(dāng)它出現(xiàn)異常，會(huì)引發(fā)連鎖反應(yīng)，讓細(xì)胞異常增殖，幫助腫瘤不受控制地生長(zhǎng)。

多年來(lái)，由于直接靶向MYC蛋白的藥物極難研發(fā)，MYC成為了臭名昭著的“不可成藥”靶點(diǎn)。

很多研究人員也想到了間接對(duì)抗的方法，靶向MYC通路的下游分子來(lái)阻止腫瘤生長(zhǎng)。例如，在有些腫瘤中，Constantinos Koumenis教授與其同事發(fā)現(xiàn)，激酶PERK激活A(yù)TF4（活化轉(zhuǎn)錄因子4）是MYC活化后的一條關(guān)鍵下游通路。

一開(kāi)始研究團(tuán)隊(duì)想到了用抑制劑阻斷PERK。然而，他們發(fā)現(xiàn)這還不足以阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。原來(lái)在腫瘤細(xì)胞中，MYC還會(huì)繞道走另一條通路來(lái)影響ATF4。

發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)后，科學(xué)家們有了新的思路。既然兩條信號(hào)通路都匯集到ATF4這個(gè)下游分子，那么靶向ATF4也許可以更好地阻止腫瘤生長(zhǎng)。

▲MYC通過(guò)兩條途徑影響下游的ATF4（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ATF4作為MYC的下游，調(diào)控MYC靶向的多種基因的表達(dá)。這些基因多與細(xì)胞合成氨基酸和蛋白質(zhì)有關(guān)，其中包括一種蛋白4E-BP1。這種蛋白質(zhì)負(fù)向調(diào)控mRNA的翻譯，可以減輕MYC引起的蛋白毒性應(yīng)激，對(duì)于平衡蛋白合成至關(guān)重要。

研究人員首先在人類(lèi)大腸癌腫瘤細(xì)胞系中檢驗(yàn)了敲除ATF4的后果。結(jié)果顯示，ATF4表達(dá)降低后，MYC的活化造成蛋白質(zhì)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)不斷堆積，代謝壓力激增。最終，腫瘤細(xì)胞死于內(nèi)部應(yīng)激過(guò)強(qiáng)。

而在淋巴癌小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步檢驗(yàn)了阻斷MYC-ATF4通路的治療潛力。在敲除ATF4基因后，MYC驅(qū)動(dòng)的腫瘤停止生長(zhǎng)。相比對(duì)照組，小鼠的無(wú)腫瘤生存期和總生存期都得到了顯著延長(zhǎng)！

▲在淋巴癌小鼠模型中，條件敲除Atf4基因提高小鼠的無(wú)腫瘤生存期和總生存期（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員表示，他們還將繼續(xù)研究這種間接攻擊MYC的方法，弄清楚MYC-ATF4通路中是否還有其他潛在靶點(diǎn)，以及阻斷ATF4是否會(huì)在人體中產(chǎn)生其他脫靶效應(yīng)。

雜志同期刊登的評(píng)論認(rèn)為，這項(xiàng)研究“為腫瘤對(duì)內(nèi)在應(yīng)激的反應(yīng)提供了機(jī)制上的洞見(jiàn)，并為癌癥治療提供啟發(fā)”。期待科學(xué)家們借助這條新途徑，最終成功圍剿腫瘤，造福眾多患者！

參考資料

[1] Feven Tameire et al., (2019) ATF4 couples MYC-dependent translational activity to bioenergetic demands during tumour progression. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-019-0347-9

[2] Kirk Staschke et al., (2019) Adapting to cell stress from inside and out. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-019-0354-x

[3] Researchers Identify New Way to Make Cancer Self Destruct. Retrieved July 02, 2019, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/july/researchers-identify-new-way-to-make-cancer-self-destruct