科學(xué)家們?cè)缇椭?，?shù)十種遺傳性疾?。ㄒ卜Q(chēng)為毒性蛋白?。?，是由細(xì)胞中特定錯(cuò)誤折疊蛋白的堆積引起的。但是，負(fù)責(zé)這種堆積的分子機(jī)制仍然是個(gè)謎，這就阻止了開(kāi)發(fā)相應(yīng)療法的努力。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)布羅德研究所、哈佛醫(yī)學(xué)院和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一些毒性蛋白?。╰oxic proteinopathy）可能起源自一個(gè)以前未被認(rèn)識(shí)到的原因：細(xì)胞運(yùn)輸網(wǎng)絡(luò)（稱(chēng)為分泌途徑）中單個(gè)特定步驟發(fā)生堵塞，其中這種細(xì)胞分泌途徑要么將蛋白遞送至細(xì)胞表面，要么將蛋白遞送至細(xì)胞中的蛋白處理系統(tǒng)之一。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年7月25日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Small Molecule Targets TMED9 and Promotes Lysosomal Degradation to Reverse Proteinopathy”。

圖片來(lái)自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.002。

這一發(fā)現(xiàn)來(lái)自對(duì)一種稱(chēng)為MUC1腎?。∕UC1 kidney disease, MKD）的罕見(jiàn)疾病的研究，在這種疾病中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)它起源自腎細(xì)胞中MUC1蛋白的錯(cuò)誤折疊版本的有害堆積。此外，他們發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞未能移除這種錯(cuò)誤折疊蛋白可追溯到這種細(xì)胞分泌途徑中的一個(gè)特定分子步驟，而且顯而易見(jiàn)的是，一種稱(chēng)為BRD4780的化合物能夠清除這種堵塞。這種化合物在人腎細(xì)胞、腎臟類(lèi)器官（患者細(xì)胞經(jīng)改造后在培養(yǎng)皿中產(chǎn)生的微型腎臟）和MKD動(dòng)物模型中起作用。BRD4780可能是開(kāi)發(fā)治療MKD和其他毒性蛋白病的新藥物的起點(diǎn)。不過(guò)就目前而言，人們尚沒(méi)有針對(duì)這些毒性蛋白病的治療方法。

論文通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院副教授、布羅德研究所腎病計(jì)劃主任、布萊根婦女醫(yī)院腎臟專(zhuān)家Anna Greka說(shuō)道，“我想到的是在研究MKD致病機(jī)制的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)了關(guān)于細(xì)胞如何處理錯(cuò)誤折疊蛋白的迷人的新生物學(xué)特性，這些關(guān)鍵的新見(jiàn)解可能有助于我們解決幾種破壞性疾病。我們的研究團(tuán)隊(duì)正在全天候工作，旨在將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為我們能夠盡快為患者帶來(lái)的新療法。”

運(yùn)輸故障

MKD是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，可導(dǎo)致腎功能衰竭。 2013年，由布羅德研究所主席兼創(chuàng)始人Eric Lander、布羅德研究所成員Mark Daly領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)追蹤了MKD---之前稱(chēng)為髓質(zhì)囊性腎?。╩edullary cystic kidney disease, MCKD）---的遺傳根源：基因MUC1上增加了單個(gè)堿基。

這種基因突變導(dǎo)致一種截短的錯(cuò)誤折疊蛋白（稱(chēng)為MUC1-fs）的產(chǎn)生，這種蛋白便在患者的腎細(xì)胞中聚集。隨著MUC1-fs的堆積，腎細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致腎功能障礙。

為了找到可能有助于從細(xì)胞中清除MUC1-fs的藥物樣化合物（drug-like compound），論文第一作者、布羅德研究所腎病計(jì)劃博士后研究員Moran Dvela-Levitt、Greka和他們的同事們尋求了布羅德研究所藥物再利用中心---一個(gè)由3700多種處于不同藥物開(kāi)發(fā)階段的化合物組成的數(shù)據(jù)庫(kù)，由布羅德研究所療法開(kāi)發(fā)中心加以維護(hù)----的幫助。通過(guò)搜索這個(gè)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，他們發(fā)現(xiàn)了BRD4780，即一種從未進(jìn)入臨床試驗(yàn)且因經(jīng)證實(shí)不能成功作為一種降血壓藥物而被拋棄的化合物。Greka、Dvela-Levitt和他們的同事們發(fā)現(xiàn)BRD4780清除了MUC1-fs，讓正常的MUC1保持不變，并阻止發(fā)生MKD突變的腎細(xì)胞死亡。

當(dāng)這些研究人員仔細(xì)開(kāi)展研究時(shí)，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)BRD4780并不與MUC1-fs結(jié)合。更確切地說(shuō)，它結(jié)合到TMED9上，其中TMED9是一種所謂的“貨物受體”，沿著細(xì)胞分泌途徑攜帶蛋白貨物。

針對(duì)人腎細(xì)胞、MKD小鼠模型和患者衍生性腎臟類(lèi)器官的實(shí)驗(yàn)顯示TMED9捕獲MUC1-fs。這使得這種錯(cuò)誤折疊的蛋白不會(huì)到達(dá)溶酶體（一種細(xì)胞器，它的作用就是清除不想要的蛋白），從而導(dǎo)致腎細(xì)胞中的MUC1-fs升高到危險(xiǎn)水平。

這些研究人員指出，當(dāng)BRD4780與TMED9結(jié)合時(shí)，TMED9不再捕獲MUC1-fs，這就使得細(xì)胞降解這種錯(cuò)誤折疊蛋白。利用CRISPR敲除編碼TMED9的基因也具有相同的效果。

Greka說(shuō)道，“這是一種全新的生物學(xué)。我們并不知道像TMED9這樣的貨物受體能夠阻斷并最終干擾錯(cuò)誤折疊蛋白的破壞。問(wèn)題變成了，在其他條件下起作用的相同生物學(xué)機(jī)制是否是由錯(cuò)誤折疊蛋白的堆積引起的？”

并不局限于腎臟

50多種疾病被認(rèn)為是毒性蛋白病，包括色素性視網(wǎng)膜炎（RP，一種視網(wǎng)膜發(fā)生退化的遺傳性失明）和UMOD相關(guān)腎?。║KD，另一種罕見(jiàn)的遺傳性腎病）。Greka和她的同事們推斷，細(xì)胞分泌途徑存在的類(lèi)似問(wèn)題可能是這些疾病中至少一些的原因。

在體外實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)BRD4780能夠降低RP細(xì)胞和UKD細(xì)胞中的錯(cuò)誤折疊蛋白水平，并增加這些細(xì)胞的存活率。Greka和她的同事們估計(jì)，類(lèi)似于BRD4780的藥物可能會(huì)逆轉(zhuǎn)大約20種疾病，在這些疾病中，錯(cuò)誤折疊蛋白在細(xì)胞分泌途徑中較早地受到阻塞。

Greka說(shuō)道，“這些疾病中的許多可能與同一機(jī)制有關(guān)。我們的下一步是深入了解貨物受體，以及為何它們阻止錯(cuò)誤折疊蛋白遭受消除，并確切地弄清楚如何開(kāi)發(fā)抵抗它們的藥物。”

參考資料：1.Moran Dvela-Levitt et al.Small molecule targets TMED9 and promotes lysosomal degradation to reverse proteinopathy. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.002.2.Molecular traffic jam may underlie rare kidney disease, other protein misfolding disordershttps://medicalxpress.com/news/2019-07-molecular-traffic-underlie-rare-kidney.html

原標(biāo)題：Cell：重大進(jìn)展！靶向TMED9蛋白有往治療多種毒性蛋白病