鐵死亡（ferroptosis）是一種由細(xì)胞代謝和鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化作用驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡過(guò)程。它與缺血性器官損傷和癌癥等疾病有關(guān)。

谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）是鐵死亡的一種至關(guān)重要的調(diào)節(jié)劑，通過(guò)中和脂質(zhì)過(guò)氧化物來(lái)保護(hù)細(xì)胞，其中脂質(zhì)過(guò)氧化物是細(xì)胞代謝的副產(chǎn)物。直接抑制GPX4，或通過(guò)剔除它的底物谷胱甘肽或用于產(chǎn)生谷胱甘肽的前體分子（比如半胱氨酸）間接抑制GPX4，都可觸發(fā)鐵死亡。

鐵死亡有助于增強(qiáng)p53、BAP1和延胡索酸酶等幾種腫瘤抑制蛋白的抗腫瘤功能。不過(guò)，違反直覺(jué)的是，易于發(fā)生轉(zhuǎn)移并且經(jīng)常對(duì)各種治療產(chǎn)生抵抗性的間充質(zhì)癌細(xì)胞（mesenchymal cancer cell）對(duì)于鐵死亡高度敏感。

圖片來(lái)自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1426-6。

在一項(xiàng)新的研究中，中國(guó)空軍軍醫(yī)大學(xué)的陳志南（Zhi-Nan Chen）團(tuán)隊(duì)和美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Xuejun Jiang團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)鈣粘蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用能夠非細(xì)胞自主性地調(diào)節(jié)鐵死亡。相關(guān)研究結(jié)果于2019年7月24日在線發(fā)表在Natue期刊上，論文標(biāo)題為“Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling”。

在上皮細(xì)胞中，由E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的這種相互作用通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)NF2（也稱為merlin）和Hippo信號(hào)通路來(lái)抑制鐵死亡。抑制這種信號(hào)軸允許轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP通過(guò)上調(diào)包括ACSL4和TFRC在內(nèi)的幾種鐵死亡調(diào)節(jié)物來(lái)促進(jìn)鐵死亡。這一發(fā)現(xiàn)為具有間充質(zhì)或轉(zhuǎn)移特性的癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡高度敏感的觀察結(jié)果提供了機(jī)制上的新見(jiàn)解。

值得注意的是，類似的機(jī)制也調(diào)節(jié)一些非上皮細(xì)胞中的鐵死亡。

最后，鑒于腫瘤抑制基因NF2失活是間皮瘤中的一種常見(jiàn)的致癌事件，這些研究人員在惡性間皮瘤原位小鼠模型中，通過(guò)遺傳手段讓腫瘤抑制基因NF2失活可使得癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡更加敏感。

這些研究結(jié)果展示了細(xì)胞間相互作用和細(xì)胞內(nèi)NF2-YAP信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡中的作用，而且還指出NF2-YAP信號(hào)通路中的惡性突變可能能夠預(yù)測(cè)癌細(xì)胞對(duì)潛在的鐵死亡誘導(dǎo)性療法（ferroptosis-inducing therapy）的反應(yīng)性。

參考資料：Jiao Wu et al.Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1426-6.

原標(biāo)題：鈣粘蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用可調(diào)節(jié)癌細(xì)胞鐵死亡機(jī)制