EMA審評程序特征

2014年至2017年間，EMA總體中位批準(zhǔn)時間的縮短很大程度上是因為上市企業(yè)回復(fù)時間的縮短（圖13）：2018年回復(fù)時間延長，導(dǎo)致總體中位時間也所有延長。而且，加速和標(biāo)準(zhǔn)NAS中位批準(zhǔn)時間之間的重要差異是由于加速NAS的EU委員會時間縮短。自2014年來，EMA時間相當(dāng)穩(wěn)定。2017-2018年間，EMA加速審評程序的審評時間約比標(biāo)準(zhǔn)程序快1.5倍，原因是歐洲人用藥品委員會（CHMP）的規(guī)定時間縮短（由210日縮短為150日）。加速審評的另一特征是兩個時間段內(nèi)企業(yè)回復(fù)時比標(biāo)準(zhǔn)程序快4倍（圖14）。但是，與前一階段相比，2017-2018年間企業(yè)的回復(fù)時間有所延長。與2014-2016年相比（35 vs.56日），2017-2018年通過加速審評程序獲批的NAS的EU委員會時間縮短21日，而標(biāo)準(zhǔn)審評程序需要60日。

EMA、FDA或兩家均批準(zhǔn)的NAS分析結(jié)果表明，截止至2018年末（圖15），2015-2017年間FDA批準(zhǔn)的35個NAS未獲得EMA批準(zhǔn)（原因可能是未提交、未完成審評、申請人撤回或EMA拒收）。類似地，截止至2018年末，2015-2017年間EMA批準(zhǔn)的11個NAS未獲得FDA批準(zhǔn)。發(fā)現(xiàn)85個兩家監(jiān)管機(jī)構(gòu)均批準(zhǔn)的NAS，其中最常見的提交時間差為1個月。值得注意的是，對于時間差為1個月的NAS，EMA的中位批準(zhǔn)時間最短，而時間差超過1年的品種，中位批準(zhǔn)時間最長。超過1年提交時間差的NAS批準(zhǔn)時間的差異和75%分位數(shù)也最大（圖16）。

FDA審評程序特征

經(jīng)過一輪審評就獲得FDA藥品審評與研究中心（CDER）批準(zhǔn)的NAS比例由2009-2013年間的74%提高至2014-2018年間的86%（圖17）。2014-2018年間經(jīng)過一至二輪審評就獲批的加速審評NAS比例高于標(biāo)準(zhǔn)審評NAS（圖18）。這表明CDER在努力進(jìn)一步優(yōu)化對重要藥品的審評流程。一輪審評即獲批品種數(shù)量的提高可能表明申報資料的質(zhì)量有所提高，進(jìn)而對審評效率起到積極的推動作用，但應(yīng)該注意，本分析只考慮獲批的品種：將未獲批的品種考慮進(jìn)來就可能得到不同的結(jié)論。

2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)15個BTD NAS品種，其中93%的品種經(jīng)過加速（優(yōu)先）審評，只有13%的品種由頂尖企業(yè)申請（圖19）。BTD NAS可能也采用了其他FRP（有限審評、綠色通道和加速審評），一般都涉及多個治療領(lǐng)域，但主要集中在抗癌和免疫調(diào)節(jié)劑領(lǐng)域。重要的是，BTD指定對批準(zhǔn)時間的差異和中位研發(fā)時間（IND至提交申請）有一定影響。

PMDA批準(zhǔn)流程的特點

2018財年P(guān)MDA的批準(zhǔn)數(shù)量與其他財年接近（圖20）。PMDA每財年（即4月-4月）一般只能進(jìn)行4次藥品批準(zhǔn)，因此，按自然年統(tǒng)計，每年批準(zhǔn)的總數(shù)就會有一定波動，而FDA等其他審評機(jī)構(gòu)可以在一年內(nèi)的任何時間進(jìn)行藥品批準(zhǔn)。

2018年，PMDA的提交時間差為181日，相對于2016年的最高值763日有了大幅縮短。可能的原因是企業(yè)改變了在日本的申報策略，而且傳統(tǒng)產(chǎn)品差距的影響也在不斷降低（圖21）。事實上，近年來通過政府計劃和國內(nèi)申請人開發(fā)權(quán)利的授予（國內(nèi)相對于國外）等措施，日本患者對老產(chǎn)品的可及性已有所改善。

對2014-2018年間PMDA批準(zhǔn)的NAS按照提交時間差長度進(jìn)行統(tǒng)計，其中 25%的品種只提交給PMDA（無時間差；只獲得PMDA批準(zhǔn)；圖22），50%的品種由日本企業(yè)研發(fā)（圖23）。大部分品種的提交時間差不到1年（40%），該比例大于2017年的比例（29%）。值得注意的是，這些品種大都不是急需產(chǎn)品；即未通過加速審評，也不屬于孤兒藥，或由大型制藥企業(yè)研發(fā)，但其中大部分都是日本企業(yè)。但是，有35%的NAS提交時間差超過1年，其中很多品種都屬于抗癌藥、孤兒藥和加速審評品種，而且，某些規(guī)模較?。ǚ琼敿猓┢髽I(yè)和請日本國內(nèi)申請人研發(fā)產(chǎn)品的跨國企業(yè)可能處于策略考慮而推遲向PMDA提交申請。

加拿大衛(wèi)生部審評程序特征

與2017年的409日相比，2018年向加拿大衛(wèi)生部申請的提交時間差降低至325日。相反，中位批準(zhǔn)時間仍然基本保持一致（圖24）。同時按照審評類型對2016-2018的總提交時間差和批準(zhǔn)時間進(jìn)行統(tǒng)計，其中指定為加速（優(yōu)先）審評的品種的中位批準(zhǔn)時間和提交時間差均更短。這表明企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)均同時加快了滿足繼續(xù)藥品注冊申請和批準(zhǔn)程序。

2018年加拿大衛(wèi)生部的中位提交時間差有一定縮短，但總體時間差的變異（25%-75%分位數(shù)）稍高于2016年和2017年。對加拿大衛(wèi)生部的提交時間差隨申請人規(guī)模而變化，其中非頂尖企業(yè)的中位數(shù)或變異或二者均較大（圖26）。2018年，非頂尖企業(yè)的中位提交時間差為918日，而2017年為595日，2016年為157日，應(yīng)注意這三年內(nèi)的變異較大。最后，非頂尖企業(yè)申請的NAS比例與2017年接近（圖27）。

瑞士醫(yī)藥管理局審評程序

與2017年的157日相比，2018年Swissmedic的中位提交時間差延長至355日，類似的中位批準(zhǔn)時間從470日（2017年）延長至519日（2018年）（圖28）。對2016-2018年的總體提交時間差和中位批準(zhǔn)時間按照審評類型進(jìn)行統(tǒng)計：發(fā)現(xiàn)對于指定為加速（綠色通道）審評或采用預(yù)先通知程序（PPN）申請的NAS，這兩個時間均較短，PPN程序需要100%的附加用戶費用，可提高審評20%的審評速度。2016年，Swissmedic啟動一項體系，未獲得加速（綠色通道）審評的申請人可自動轉(zhuǎn)換為PPN來加速審評過程。

Swissmedic的總體時間差的增長可能是由于非頂尖企業(yè)提交NAS申請增多導(dǎo)致的（圖30）。與加拿大衛(wèi)生部（第12頁）和TGA（第14頁）類似，與頂尖企業(yè)相比，非頂尖申請人的提交時間差的中位數(shù)更長和/或變異更大（圖31）。

TGA審評程序特征

2018年TGA的中位提交時間差下降至2017年的三分之一。相反，中位批準(zhǔn)時間仍然基本保持一致（圖32）。2018年有三個NAS品種通過剛啟動的優(yōu)先審評政策獲得批準(zhǔn)，批準(zhǔn)時間為153日（圖33）。三個加速審評獲批的品種中，有一個品種的審評速度最快，該品種是基于澳大利亞-加拿大-新加坡-瑞士（ACSS）合作組織的新化學(xué)實體工作分擔(dān)試點項目進(jìn)行審評的，該項目中，試點藥品由TGA和加拿大衛(wèi)生部聯(lián)合審評。三個加速審評NAS對TGA的提交時間差與標(biāo)準(zhǔn)審評接近（148 vs 161日）

與加拿大衛(wèi)生部和Swissmedic類似，TGA的提交時間差隨申請人規(guī)模而變化，其中非頂尖企業(yè)開發(fā)的NAS的中位時間更長和/或變異更大（圖34和圖35）。總體而言，2018年TGA的提交時間差較前一年縮短，特別地，頂尖和非頂尖企業(yè)的提交時間差均有所減少。2018年非頂尖企業(yè)的變異也較小，尤其是與2016年相比。

信息圖：EMA2018