帕金森病是一類影響廣泛的疾病，它會導(dǎo)致患者大腦中神經(jīng)元的死亡，從而使得大腦里多巴胺的水平發(fā)生下降，出現(xiàn)一系列相應(yīng)的癥狀。遺憾的是，我們目前擁有的藥物只能緩解患者的癥狀，無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元的死亡。甚至關(guān)于帕金森病的原因，我們都還沒有完全摸透。

本周，發(fā)表于Scientific Reports上的一項研究，為我們提供了新的思路。研究人員們發(fā)現(xiàn)，一類被普遍認為會殺死神經(jīng)元，“導(dǎo)致”帕金森病的致病蛋白，實際功能居然能幫助神經(jīng)元的生存。這個看似矛盾的發(fā)現(xiàn)，也引起了不少人的興趣。

這種致病蛋白叫做“α-突觸核蛋白”（α-synuclein）。它們會在神經(jīng)元中發(fā)生積聚，形成叫做路易小體（Lewy bodies）的結(jié)構(gòu)，且無法被細胞所降解破壞。目前的主流觀點認為，這些路易小體在眾多癡呆癥（包括帕金森病）里扮演了重要作用。搞清它們的來龍去脈，就離搞清帕金森病的病因不遠了。

在小鼠帕金森病模型的神經(jīng)元中，α-突觸核蛋白聚集成的路易小體（圖片來源：Oregon Health & Science University）

在這項研究中，科學(xué)家們決定搞明白一個問題：在神經(jīng)元中，α-突觸核蛋白會出現(xiàn)在細胞核里。而在發(fā)病的神經(jīng)元里，這些致病蛋白則會聚集在細胞核外的路易小體里。這究竟是為啥？

由于細胞核是DNA的所在地，他們首先猜想，這些蛋白可能與DNA的修復(fù)有關(guān)。果不其然，無論是在小鼠大腦，還是在人類細胞中，α-突觸核蛋白都與負責(zé)DNA修復(fù)的一些元件有著共同的定位，支持了這一猜測。

α-突觸核蛋白與不少負責(zé)DNA修復(fù)的元件有著共同的定位（圖片來源：參考資料[1]）

隨后，他們又在人類細胞中移除了α-突觸核蛋白，并觀察到這些細胞里出現(xiàn)了更多的DNA“雙鏈斷裂”，表明DNA修復(fù)受到了影響。無獨有偶，在小鼠大腦中，這一現(xiàn)象也得到了重復(fù)：敲除α-突觸核蛋白的小鼠，大腦神經(jīng)元里同樣出現(xiàn)了DNA雙鏈斷裂的現(xiàn)象。而通過引入人源的α-突觸核蛋白，這一現(xiàn)象可以得到逆轉(zhuǎn)！

而使用熒光成像技術(shù)，研究人員們也證實，在小鼠神經(jīng)元的DNA受損部位，α-突觸核蛋白會快速聚集。綜合以上這些數(shù)據(jù)來看，這支團隊總結(jié)認為，這類通常意義上的“致病蛋白”，其實正常的功能是在細胞核中協(xié)助修復(fù)雙鏈DNA。

在激光對DNA造成損傷后（紅色箭頭），α-突觸核蛋白快速移動到了DNA受損的部位

（白色箭頭）（圖片來源：參考資料[1]）

這樣一來，我們就對路易小體的作用有了全新的認識。本研究的負責(zé)人Vivek Unni教授指出，路易小體會將細胞核內(nèi)的α-突觸核蛋白移到細胞質(zhì)中，從而讓細胞修復(fù)DNA的功能大大受損。“失去這些功能，可能才是殺死神經(jīng)元細胞的原因。”Unni教授說道。

在這項研究的官方新聞稿中，有著一個很形象的比方：α-突觸核蛋白就像是工廠里的工人。這些蛋白在路易小體中聚集，就好比是這些工人在上班時間離開工廠，聚在一起喝咖啡。而工廠里的機器在無人看管的情況下依舊在運作，這就會導(dǎo)致問題。“

這是人們首次發(fā)現(xiàn)它還有DNA修復(fù)的功能，”Unni教授補充道：“這對細胞生存有著重要的作用。而在帕金森病中，這一功能似乎是失去了。”

通過這一研究，科學(xué)家們期待能夠為治療帕金森病提供新的思路?；蛟S阻止α-突觸核蛋白離開細胞核形成路易小體，或是重新在細胞核中引入正常的α-突觸核蛋白，有望能改善患者的病情。

參考資料：

[1] Allison J. Schaser et al., (2019), Alpha-synuclein is a DNA binding protein that modulates DNA repair with implications for Lewy body disorders, Scientific Reports, DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-47227-z

[2] Discovery could lead to new treatments for Parkinson's, other brain diseases, Retrieved July 29, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/ohs-sra072519.php

原標(biāo)題：錯怪它了？導(dǎo)致帕金森病的蛋白，本可以是個好人……