作者：藥渡-小美3

2019年3月29日，日本PMDA批準(zhǔn)Peficitinib hydrobromide (Smyraf®)用于治療常規(guī)療法效果不明顯的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。結(jié)合這個新藥，小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫梳理了JAK靶點(diǎn)藥物的全球市場格局，供大家參考。

1、Peficitinib hydrobromide概述

（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

圖1. Peficitinib hydrobromide的結(jié)構(gòu)

Peficitinibhydrobromide于2019年3月29日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Smyraf®。該藥由安斯泰來公司研發(fā)，并由安斯泰來上市銷售，用于治療常規(guī)療法效果不明顯的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）（包括預(yù)防結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷）[1]。RA的常規(guī)治療包括甲氨蝶呤（MTX）和疾病改善類的抗關(guān)節(jié)炎藥物（DMARDs），Smyraf®的獲批為常規(guī)方案無效的患者提供了新選擇[2]。Peficitinib是一種多靶點(diǎn)抑制劑，通過抑制JAK激酶（JAK1/JAK2/JAK3/TYK2）的活性，抑制疾病發(fā)作。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，嚴(yán)重影響患者的日常工作和生活，從而影響患者的生活質(zhì)量。近期的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國大陸地區(qū)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病率0.28%[3]，總患病人群約500萬，男女患病比率約為1:4[4]。

（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

圖2. Peficitinib hydrobromide的基本信息

Peficitinib的獲批是基于RAJ3和RAJ4兩項(xiàng)臨床三期試驗(yàn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)在第12周時，與安慰劑組相比，試驗(yàn)組的ACR20、ACR50、ACR70指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組。此外，RAJ4試驗(yàn)在第28周時，試驗(yàn)組的關(guān)節(jié)損傷mTSS中位數(shù)為0，顯著低于安慰劑組的1.17（p﹤0.001）[5]。

不良反應(yīng)：使用該藥可能會導(dǎo)致或加劇嚴(yán)重感染，如肺結(jié)核，肺炎，敗血癥和病毒感染。

來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

2016年12月30日，安斯泰來制藥（中國）有限公司在中國首次申請ASP015K片化藥進(jìn)口；2017年10月19日制證完畢發(fā)批件；2018年7月30日，ASP015K片首次公示III期臨床試驗(yàn)信息（CTR20181199），現(xiàn)處于進(jìn)行中（尚未招募）狀態(tài)。

2、JAK靶點(diǎn)概述

JAK是一種非受體酪氨酸激酶，在受到特異性生長因子、生長激素、趨化因子、細(xì)胞因子和多種細(xì)胞表面受體刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成對結(jié)合，二聚體JAK能發(fā)生自發(fā)性磷酸化，與STAT蛋白結(jié)合，使STAT轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，影響DNA轉(zhuǎn)錄，從而影響基因的表達(dá)。

JAK-STAT信號通路功能廣泛，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。JAK家族有4個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于體內(nèi)各種組織和細(xì)胞中，JAK3主要存在于骨髓細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、NK細(xì)胞及活化的B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞中?；贘AK激酶家族中各亞型的功能特點(diǎn)和特殊的組織分布，JAK1已成為免疫、炎癥和癌癥等疾病領(lǐng)域的新型靶點(diǎn)；JAK2已成為血液系統(tǒng)相關(guān)疾病治療和預(yù)防的確切作用靶點(diǎn)；JAK3已成為治療自身免疫性疾病的熱門靶標(biāo)。

JAK抑制劑在RA領(lǐng)域的成功應(yīng)用，打破了傳統(tǒng)風(fēng)濕類藥物和生物藥的治療途徑。與傳統(tǒng)治療藥物及生物類抗風(fēng)濕藥相比，兼具可改善病情、安全性好、口服用藥便捷等優(yōu)勢，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療提供了新的治療策略。

圖3. JAK/STAT 信號通路的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制[6]

3、全球上市及臨床在研的JAK靶點(diǎn)藥物

（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫整理）

圖4. 按研發(fā)階段統(tǒng)計JAK靶點(diǎn)藥物數(shù)量

表1. 作用于JAK靶點(diǎn)全球上市藥物

7月1日，禮來中國宣布，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了艾樂明®（巴瑞替尼片）2mg片劑用于治療成人中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

托法替尼作為首個獲批上市的口服類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物，有著市場的先發(fā)優(yōu)勢，2017年市場已達(dá)14.57億元美元，并且預(yù)計2024年可達(dá)33.68億美元。尚杰 ® (枸櫞酸托法替布片) ，參考售價：2168人民幣，規(guī)格：5mg*28片。

值得一提的是，磷酸蘆可替尼片（捷恪衛(wèi)®）于2017年8月在我國正式上市，這是我國國內(nèi)目前唯一針對骨髓纖維化發(fā)病機(jī)制的靶向治療藥物。捷恪衛(wèi)®的獲批對于骨髓纖維化的治療具有革新意義，有望改變治療現(xiàn)狀，為患者帶來新希望。捷恪衛(wèi)®參考售價：8000人民幣，規(guī)格：5mg*60片。

表2. 作用于JAK靶點(diǎn)全球上市申請藥物

2019年3月，F(xiàn)edratinib用于治療骨髓纖維化的上市申請獲FDA受理，并被授予優(yōu)先審評資格。

2018年11月，一項(xiàng)評估安全性和有效性的長達(dá)52周的臨床三期試驗(yàn)完成，該試驗(yàn)用于治療特應(yīng)性皮炎患者。2019年1月，日本煙草公司提交了Delgocitinib軟膏的上市申請。

2018年1月，Upadacitinib被美國FDA認(rèn)證為治療成人中度至重度異位性皮炎的突破性療法。

表3. 作用于JAK靶點(diǎn)全球處于臨床在研階段藥物

（來源：藥渡數(shù)據(jù)庫，注：按最高研發(fā)階段統(tǒng)計藥物）

用于JAK靶點(diǎn)進(jìn)入臨床研發(fā)階段藥物多達(dá)30余個，從進(jìn)入臨床階段藥物數(shù)量上分析，全球開發(fā)JAK靶點(diǎn)主要集中在Incyte、輝瑞、吉利德、禮來、艾伯維這幾家公司，中國I類有6個藥物，分別由江蘇恒瑞&Arcutis&瑞石生物、澤璟生物、無錫福欣醫(yī)藥&藥明康德、浙江海正藥業(yè)、四川科倫博泰生物醫(yī)藥和迪哲醫(yī)藥開發(fā)。

（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫整理）

圖5. 全球開發(fā)JAK靶點(diǎn)藥物公司分布

JAK靶點(diǎn)進(jìn)入臨床階段開發(fā)藥物多集中在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，目前有3款上市藥物，1款在申請上市階段；骨髓纖維化有1款藥物上市，1款在申請上市階段；用于治療特應(yīng)性皮炎的1款藥物已提交上市申請；用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和脫發(fā)等自身免疫性疾病最高研發(fā)階段均處于臨床III期。實(shí)體瘤, 淋巴瘤多數(shù)均處于臨床II期研發(fā)階段。

（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫整理）

圖6. JAK靶點(diǎn)進(jìn)入臨床階段藥物開發(fā)適應(yīng)癥

4、總結(jié)

JAK抑制劑作為新型機(jī)制的口服小分子靶向藥物，其有效性和安全性與生物制劑相似，但價格更便宜，且只需口服，可顯著提高患者的治療依從性。

目前獲批上市的4款JAK靶點(diǎn)藥物，其中3款用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，1款用于治療骨髓纖維化。

JAK靶點(diǎn)主要集中在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨髓纖維化這兩個適應(yīng)癥。特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和移植物抗宿主病進(jìn)入臨床開發(fā)后期階段，有望成為該靶點(diǎn)后續(xù)獲批適應(yīng)癥。

隨著JAK抑制劑的持續(xù)市場滲透，風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域的治療格局將進(jìn)一步改變，根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，該類藥物在2024年將占到整個市場規(guī)模的24%。目前，輝瑞的托法替布主導(dǎo)JAK市場。

隨著剛剛巴瑞替尼片在中國獲批上市以及國內(nèi)企業(yè)在JAK抑制劑仿制藥和創(chuàng)新藥研發(fā)的共同推進(jìn)，更多JAK抑制劑將在國內(nèi)上市及推廣，同時可進(jìn)一步提高患者對該疾病的認(rèn)知及治療，并有望在國內(nèi)被廣泛應(yīng)用于自身免疫疾病的治療。

國內(nèi)企業(yè)也在積極布局JAK的創(chuàng)新藥，信達(dá)生物和Incyte達(dá)成戰(zhàn)略合作和獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，獲得Itacitinib（臨床III期）在中國內(nèi)地及香港、澳門和臺灣地區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利。進(jìn)展較快的還有恒瑞的JAK1抑制劑新藥SHR0302和澤璟生物的Jaktinib。海正藥業(yè)的DTRMHS-07膠囊以及四川科倫KL130008膠囊也均進(jìn)入I期臨床階段。

縮略詞：

RA：Rheumatoid Arthritis；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

MTX：Methotrexate；甲氨蝶呤

DMARDs：Disease-modifyinganti-rheumatic drugs；改善病情的抗風(fēng)濕藥物

參考文獻(xiàn)：

1.藥渡數(shù)據(jù)庫

https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0845.html（accessed March 2019）.

2.Astellas 官網(wǎng)：https://www.astellas.com/en/news/14651（accessed March 2019）.

3.Ru Li, Jian Sun, Li-Min Ren, et al. Epidemiology of eight common rheumatic diseases in China: a large-scale cross-sectional survey in Beijing. Rheumatology 2012; 51: 721-729.

4.中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會. 2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南 [J] . 中華內(nèi)科雜志,2018,57( 4 ): 242-251. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.04.004.

5.PMDADatabase. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/800126_39990C6F1020_1_03（accessed March 2019）.

6. 薛鋒, 劉飛, 吳剛, et al. 用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2014(4):264-273.