胃癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤，高居我國(guó)農(nóng)村地區(qū)發(fā)病率與死亡率的首位，嚴(yán)重危害人民健康。胃癌的發(fā)生與慢性胃炎具有密切關(guān)聯(lián)，炎癌轉(zhuǎn)化是一個(gè)長(zhǎng)期、復(fù)雜過程。如何揭示炎癌轉(zhuǎn)化的內(nèi)在機(jī)制，抑制胃炎向胃癌轉(zhuǎn)化，這是突破腫瘤“預(yù)防難、發(fā)現(xiàn)晚”防控難點(diǎn)的一個(gè)關(guān)鍵，對(duì)于胃癌防治具有重大意義。

清華大學(xué)自動(dòng)化系、信息國(guó)家研究中心李梢課題組致力于從“生物網(wǎng)絡(luò)”這一系統(tǒng)的角度研究胃癌發(fā)生機(jī)制和中西醫(yī)診療原理。課題組開展了胃癌前病變患者的中西醫(yī)全面診察、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和多組學(xué)檢測(cè)，并采用自主研制的高精度網(wǎng)絡(luò)分析算法，率先構(gòu)建出胃炎癌轉(zhuǎn)化的多層次生物網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了胃炎寒熱證生物分子網(wǎng)絡(luò)、寒熱證舌苔菌群網(wǎng)絡(luò)（Sci Rep 2012, 2013），建立了炎癌轉(zhuǎn)化動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)演化和腫瘤預(yù)警模型（Cancer Research 2017），找到靶向炎癌轉(zhuǎn)化分子網(wǎng)絡(luò)的中藥活性成分(ACS Synthetic Biology封面論文 2019，Cancers 2018)。最近還首次解析胃癌前病變和早期胃癌的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了胃癌極早期細(xì)胞標(biāo)志物（Cell Reports 2019），被國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)F1000評(píng)價(jià)為最高等級(jí)的“杰出（Exceptional）”論文。

在上述系列研究的基礎(chǔ)上，李梢課題組進(jìn)一步探索胃炎癌轉(zhuǎn)化的無損檢測(cè)標(biāo)志物，并取得可喜進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了有助于監(jiān)測(cè)胃炎癌轉(zhuǎn)化的舌苔菌群標(biāo)志物，形成了“智能預(yù)警—無損檢測(cè)—極早診斷—精準(zhǔn)防治”的腫瘤防控新策略，并提出了基于生物網(wǎng)絡(luò)的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。論文分別發(fā)表于2019年7月的Protein & Cell（IF=7.575）和8月的Cancer Letters（IF=6.508）。

中醫(yī)認(rèn)為“舌苔由胃氣所生”。通過觀察舌苔來判斷機(jī)體變化是中醫(yī)舌診的重要組成部分，但是其與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)尚不清楚。自2012年率先采用16S rRNA基因測(cè)序檢測(cè)不同中醫(yī)證候胃炎患者的舌苔菌群、構(gòu)建出寒熱證舌苔菌群網(wǎng)絡(luò)之后，李梢課題組與清華大學(xué)張學(xué)工教授課題組合作，首次采用宏基因組測(cè)序方法檢測(cè)了50例健康人和78例不同階段胃炎患者的舌苔微生物組，全面刻畫了舌苔菌群在胃炎發(fā)展過程中的變化，構(gòu)建出胃炎相關(guān)的舌苔菌群物種網(wǎng)絡(luò)和基因功能網(wǎng)絡(luò)?；诰何锓N網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)胃炎患者的舌苔菌群多樣性顯著降低，11種微生物在胃炎患者中顯著減少，10種微生物在胃炎患者中顯著增多，且增多的微生物之間具有較強(qiáng)相關(guān)性。在網(wǎng)絡(luò)中還鑒定出一種與胃炎分期顯著相關(guān)的簡(jiǎn)明彎曲桿菌（Campylobacter concisus），這種菌的豐度在正常到淺表、萎縮性胃炎、腸化過程中逐漸升高，且該菌在機(jī)制上可引起宿主免疫反應(yīng)。基于基因功能網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)抗生素合成、鞭毛組裝、細(xì)菌趨化性等通路在胃炎病人中顯著上調(diào)。研究表明，舌苔菌群在胃炎發(fā)展進(jìn)程中發(fā)生顯著改變，有望成為一種源自中醫(yī)、非侵入式、適于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)胃炎癌轉(zhuǎn)化的新型生物標(biāo)志物。該研究成果發(fā)表于2019年7月的Protein & Cell，博士生崔佳星、崔鴻飛為論文共同第一作者，李梢、張學(xué)工為共同通訊作者。簡(jiǎn)明彎曲桿菌在胃炎發(fā)展中的作用已申請(qǐng)發(fā)明專利。

圖1 胃炎相關(guān)舌苔菌群網(wǎng)絡(luò)和菌群標(biāo)志物

圖2 胃炎患者中顯著改變的舌苔微生物物種

圖3 基于生物網(wǎng)絡(luò)的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)示意圖

鑒于李梢課題組在腫瘤發(fā)生生物網(wǎng)絡(luò)上的系列研究進(jìn)展，國(guó)際知名腫瘤刊物Cancer Letters特邀其撰寫述評(píng)文章。李梢課題組在論文中提出了“基于生物網(wǎng)絡(luò)的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：一種新興的范式”。文章指出，腫瘤在機(jī)制上的復(fù)雜性是難以監(jiān)測(cè)、難以防治的重要原因。從生物網(wǎng)絡(luò)的角度系統(tǒng)探索腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)理，有望拓展對(duì)腫瘤機(jī)制的整體認(rèn)識(shí)，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防、診斷和治療。基于生物網(wǎng)絡(luò)的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，其核心是聯(lián)系宏觀與微觀的多層次網(wǎng)絡(luò)整合框架，以及網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、腫瘤臨床分層、網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)識(shí)別、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析等。該研究模式強(qiáng)調(diào)從“單基因、單靶點(diǎn)”向“生物網(wǎng)絡(luò)、網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”躍進(jìn)，有助于形成腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新策略，還能在生物網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上銜接疾病與中醫(yī)證候，促進(jìn)中西醫(yī)學(xué)的融合發(fā)展。自動(dòng)化系博士生譚艾迪為本文第一作者，李梢為通訊作者。

上述研究成果得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃集成項(xiàng)目等的資助。

論文出處：

Cui J, Cui H, Yang M, Du S, Li J, Li Y, Liu L, Zhang X, Li S. Tongue coating microbiome as a potential biomarker for gastritis including precancerous cascade. Protein & Cell 2019;10(7):496–509

https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-018-0596-6

Tan A, Huang H, Zhang P, Li S. Network-based cancer precision medicine: a new emerging paradigm. Cancer Letters 2019;458;39-45

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383519303106

原標(biāo)題：清華李梢組發(fā)現(xiàn)胃炎舌苔菌群標(biāo)志物，提出基于生物網(wǎng)絡(luò)的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)