去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）是一種致命性的晚期前列腺癌形式。在CRPC中，腫瘤可以獨立生長，不再需要雄激素受體（androgen receptor, AR）的外部刺激。因此，在雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy, ADT）之后，CRPC會復發(fā)并且是無法治愈的。

在ADT治療后的低雄激素環(huán)境中，重新激活AR信號會促進CRPC產(chǎn)生。這種AR活性通過多種機制發(fā)生，包括諸如VAV3之類的AR共激活因子的上調和諸如臨床相關的AR-V7之類的組成性AR變體的表達。AR-V7缺乏配體結合結構域，與預后不良相關。

瑞考伐普坦（relcovaptan）化學結構式。

美國邁阿密大學的研究人員之前已發(fā)現(xiàn)VAV3增強AR-V7活性，從而促進CRPC進展。在一項新的研究中，這些研究人員通過分析剔除VAV3或AR-V7的CRPC細胞的基因表達譜，揭示出精氨酸血管加壓素受體1a（arginine vasopressin receptor 1a, AVPR1A）是最常被下調的基因，這表明這種G蛋白偶聯(lián)受體可能對CRPC至關重要。相關研究結果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Arginine vasopressin receptor 1a is a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer”。

AVPR1A通常與維持血壓和體液平衡有關。這些研究人員發(fā)現(xiàn)它能夠有助于激活參與前列腺癌中去勢抗性產(chǎn)生的信號通路。

對可公開獲得的人類前列腺癌數(shù)據(jù)集的分析表明，AVPR1A在晚期前列腺癌中具有更高的拷貝數(shù)和增加的mRNA數(shù)量。剔除CRPC細胞中的AVPR1A可導致細胞增殖減少和細胞周期蛋白A下降。

相比之下，雄激素依賴性前列腺癌、AR陰性前列腺癌或非致瘤性前列腺上皮細胞具有檢測不到的AVPR1A mRNA，因而受AVPR1A剔除的影響最小。在雄激素依賴性的前列腺癌細胞中AVPR1A的異位表達在體外和體內都可賦予去勢抗性。

此外，用AVPR1A配體---精氨酸加壓素（AVP）---處理CRPC細胞可激活ERK和CREB，即已知的前列腺癌進展的促進劑。一種臨床安全的選擇性AVPR1A拮抗劑，即瑞考伐普坦（relcovaptan），在模擬前列腺癌不同階段的小鼠模型中阻止CRPC出現(xiàn)并減少CRPC的原位生長和骨轉移生長。

基于這些臨床前研究結果，AVPR1A拮抗劑是一種很有前景的CRPC治療方法。

參考資料：Ning Zhao et al. Arginine vasopressin receptor 1a is a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw4636.