NDA，為藥品批產(chǎn)上市前的最后考驗，能走到這個環(huán)節(jié)的新藥，無疑是幸運的。

當前，國產(chǎn)創(chuàng)新藥進入NDA階段品種超過30個，其中腫瘤領域超過10個，而持續(xù)火熱的“替尼類”藥物品種就占5個，這5個國產(chǎn)“替尼類”藥物可謂看點多多，非常值得關注！

2018全球藥品銷售額榜單，替尼類藥物銷冠為伊布替尼，全球銷售額超過62億美元，位列總榜單11位，小分子排名第3位。本文介紹的品種當中，即有伊布替尼有力競爭者。

5個國產(chǎn)“替尼類”藥物進入NDA階段

截至2019年8月，共5個國產(chǎn)替尼類藥物進入到NDA階段，分別為江蘇豪森的氟馬替尼、奧美替尼（3代），百濟神州的澤布替尼（沖擊FDA），貝達藥業(yè)的恩莎替尼，艾森醫(yī)藥的艾維替尼（3代）。靶點及適應癥信息見下表。

表1：挺進NDA階段的5個國產(chǎn)“替尼類”藥物

5個國產(chǎn)“替尼類”藥物詳細介紹

甲磺酸氟馬替尼

甲磺酸氟馬替尼，由江蘇豪森研發(fā)，2006年9月，首次向CFDA提交此藥的臨床試驗申請（化藥1.1）；2007年9月，獲批臨床；2013年3月，首次在中國提交生產(chǎn)申請；2018年7月，再次在中國提交生產(chǎn)申請，且于2018年9月獲中國NMPA的優(yōu)先審評資格。

甲磺酸氟馬替尼，可抑制細胞內(nèi)Bcr-abl酪氨酸激酶的活性，上市申請適應癥擬用于治療費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病。

表2：氟馬替尼部分重要臨床信息

甲磺酸奧美替尼

甲磺酸奧美替尼，2016年8月，江蘇豪森向CFDA提交臨床試驗申請（化藥1類），并于2017年3月批準臨床；2019年4月，NDA獲CDE受理。

甲磺酸奧美替尼，屬于三代EGFR-TKI，擬用于治療T790M 突變陽性的非小細胞肺癌。2018年，隨機、對照、雙盲、多中心、III期臨床試驗評價奧美替尼對照吉非替尼一線治療表皮生長因子受體敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的有效性和安全性研究（CTR20181951）啟動。

表3：奧美替尼部分重要臨床信息

澤布替尼

澤布替尼，由百濟神州研發(fā)；2016年，獲得FDA的3項孤兒藥資格認定，分別用于治療套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細胞白血??；2018年7月，獲得FDA的快速通道資格用于治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者；2018年8月，用于治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者的NDA獲CFDA受理；2018年10月，用于復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者潛在療法的NDA獲NMPA受理；2019年1月15日，百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼獲FDA授予的突破性療法認定，用于治療先前至少接受過一種治療的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者，成為首獲美突破性療法認定的中國本土抗癌藥。

澤布替尼，為小分子BTK抑制劑，與已通過美國FDA和歐洲EMA批準的BTK抑制劑伊布替尼相比，在生化試驗中表現(xiàn)出對于BTK更高的選擇性。對比二者分別發(fā)布的I期試驗數(shù)據(jù)，zanubrutinib顯示了更高的藥物暴露量，也對血液和淋巴結中靶點顯示了24小時的持續(xù)抑制效果。相關臨床試驗見下表。

表4：Zanubrutinib部分重要臨床信息

而在今日百濟神州最新發(fā)布的Q2季度財報中，也公布了澤布替尼預計里程碑事件：

· 用于治療R/R MCL患者的新藥上市申請（NDA）以及用于治療R/R CLL或SLL患者的NDA預計于2020年上半年在中國獲批。生產(chǎn)現(xiàn)場檢查將于技術審評完成后開始，此外，公司應審評部門要求提供了補充非臨床以及藥學信息；

· 于2019年或2020年初在美國遞交首項NDA；

· 于2019年在中國遞交用于治療WM患者的新適應癥上市申請（sNDA）；

· 于2019年公布澤布替尼對比伊布替尼的全球3期ASPEN臨床試驗主要數(shù)據(jù)；

· 最早于2020年公布澤布替尼對比苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗用于治療TN CLL或SLL患者的SEQUOIA臨床試驗主要期中分析；

· 于2019年啟動一項澤布替尼聯(lián)合利妥昔單抗對比苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗用于治療先前未接受過治療且不適合干細胞移植的MCL患者的3期臨床試驗（clinicaltrials.gov登記號：NCT04002297）。

鹽酸恩莎替尼

鹽酸恩莎替尼，最初由Xcovery研發(fā)，2014年授權給貝達藥業(yè)，用于治療NSCLC；2015年11月，該化合物在中國由貝達藥業(yè)申報中國化藥1.1類臨床研究，且于2016年8月獲得臨床試驗批件；2018年12月26日，在中國的NDA獲得NMPA受理，用于此前接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），并于2019年2月，被NMPA擬納入優(yōu)先審評程序。

鹽酸恩莎替尼，是一種小分子間變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑，對TRKA融合、TRKC、ROS1、EphA2和c-MET也具有潛在的抑制活性。2012年6月，對晚期實體瘤和NSCLC患者（n=100）的開放標簽、劑量遞增臨床I期研究在美國啟動；2016年6月，在間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌患者（n=402）中比較恩莎替尼與克唑替尼的III期研究在美國、歐洲、澳大利亞、香港、以色列、韓國和土耳其開始，以36個月的PFS指標為主要研究終點。

2018年6月，一項研究結果于ASCO會議公布；該研究在20個國家進行，參與試驗中心98個；在這項全球多中心、開放標簽、隨機分配的研究中，未接受既往ALK-TKI和先前最多接受一種化療方案治療且ALK為陽性的NSCLC患者約為270名；患者隨機接受恩莎替尼（225 mg，每日一次）或克唑替尼（250 mg，每日兩次）直至疾病進展或無法忍受的毒性；研究顯示恩莎替尼在PFS療效指標上優(yōu)于克唑替尼的概率為80%（兩側α水平為0.05）。

表5：恩莎替尼部分重要臨床信息

馬來酸艾維替尼

馬來酸艾維替尼，由艾森醫(yī)藥自主開發(fā)，用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細胞肺癌。2013年8月，艾維替尼的臨床試驗申請（化藥1類）獲CDE受理；2014年9月，艾維替尼獲得臨床批件；2018年6月，艾森醫(yī)藥在中國提交馬來酸艾維替尼的上市申請；2018年8月，馬來酸艾維替尼納入CDE第三十一批優(yōu)先審評程序中。

馬來酸艾維替尼，為國內(nèi)首個三代EGFR-TKI，可以同時抑制EGFRL858R、Exon19del以及T790M突變，2014年10月，對晚期NSCLC患者的開放標簽、單組、劑量發(fā)現(xiàn)的臨床I/II期試驗在中國啟動；2015年，艾維替尼在美國啟動臨床I/II試驗（NCT02448251）；2016年，艾維替尼啟動對EGFR抑制劑治療后產(chǎn)生T790M耐藥突變的非小細胞肺癌患者的關鍵臨床II期試驗。

表6：艾維替尼部分重要臨床信息

小結

5個挺進NDA階段的“替尼類”藥物，各有特點。適應癥方面，更多的集中于非小細胞肺癌（第一大癌），其中兩個3代藥物的競爭，值得關注；品種方面，百濟神州的澤布替尼，為首獲FDA突破性療法認定的國產(chǎn)抗癌藥，令人興奮。整體來說，國產(chǎn)“替尼類”藥物已越來越有自己的特點，正在不斷的突破“me-too”，期待他們可以早日獲批，使得國內(nèi)患者可以擁有更多的用藥選擇！

參考：

1.Yaozh數(shù)據(jù)

2.中國臨床試驗數(shù)據(jù)

3.各大藥企官網(wǎng)

4.ASCO/CSCO年會數(shù)據(jù)披露