在頂尖學術(shù)期刊《細胞》的最新一期上，一項腫瘤免疫治療的新研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)中一條傳達“抗癌”信號的關(guān)鍵分子通路也會被癌細胞利用，讓加強免疫反應的“綠燈”變成遏制免疫系統(tǒng)的“紅燈”。在解開這一信號機制的奧秘后，研究人員通過阻斷癌細胞中的信號，在多個腫瘤小鼠的模型上，幫助免疫療法提升了抗癌效果。

人體的免疫系統(tǒng)里，T淋巴細胞能夠?qū)Π┘毎l(fā)起攻擊。但T細胞上有一些抑制性的受體，就像剎車一樣，會抑制T細胞的活性。靶向CTLA-4或PD-1的抗體被稱為免疫檢查點抑制劑，可以為免疫細胞解除剎車，已成為一些癌癥的一線治療方案。

遺憾的是，即使在黑色素瘤等最佳治療案例中，也只有不到30%的患者對免疫檢查點抑制劑有反應，有些患者在治療一段時間后復發(fā)或惡化。為什么解除了剎車還不能通行無阻？如何讓更多的患者受益于免疫療法，是很多科學家在挑戰(zhàn)的難題。

美國賓夕法尼亞大學Abramson癌癥中心的Andy Minn教授是這項研究的主要負責人，他與同事過去發(fā)現(xiàn)，干擾素（IFN）信號在腫瘤對免疫檢查點抑制劑的耐藥性中起著重要作用。

干擾素的得名來源于它們對病毒傳播的干擾能力。正常情況下，在病毒攻擊機體時，干擾素起到激活免疫系統(tǒng)的作用。然而，干擾素是個“兩面派”，例如在慢性病毒感染的情況下，它們也會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生有抑制作用。

在抗腫瘤的免疫反應中，干擾素也表現(xiàn)得頗為“矛盾”。干擾素可以增強免疫細胞對癌細胞的識別；而持續(xù)的干擾素信號又會引起T細胞耗竭，產(chǎn)生免疫抑制。

在過去的基礎上，這支研究團隊發(fā)現(xiàn)，當干擾素抑制免疫系統(tǒng)時，癌細胞會攔截并操縱這個信號。單細胞測序等結(jié)果顯示，在耐藥性腫瘤細胞中，干擾素刺激基因（ISG）的抗性特征表達增強，與此同時，免疫細胞中的干擾素相關(guān)基因表達下降。

▲腫瘤細胞通過干擾素信號對免疫療法產(chǎn)生耐藥（圖片來源：參考資料[1]）

基于這一信號的強弱平衡，如果提高干擾素在免疫系統(tǒng)中的“綠燈”信號，或是減弱在腫瘤細胞中的“紅燈”信號，或許可以提高免疫療法的效果？

研究人員在黑色素瘤、乳腺癌和結(jié)直腸癌等多種小鼠腫瘤模型中檢驗了后一種治療思路。他們通過基因敲除的方法，阻斷了腫瘤細胞中的干擾素信號通路，再采用PD-1抑制劑或CAR-T細胞等免疫療法時，果然免疫細胞的腫瘤殺傷效果有了顯著提升，進而延長了小鼠的生存期。

▲在結(jié)腸癌模型小鼠中阻斷腫瘤細胞的干擾素信號，提高抗PD-1療法的效果（圖片來源：參考資料[1]）

進一步探索調(diào)控干擾素信號的機制，研究人員發(fā)現(xiàn)，在阻斷腫瘤細胞的干擾素通路后，耗竭T細胞功能增強，產(chǎn)生更強的干擾素信號，并促進了自然殺傷細胞的成熟。也就是說，關(guān)閉癌細胞的干擾素信號后，適應性免疫反應和固有免疫反應都得到了“放行”。

▲阻斷腫瘤細胞的干擾素信號，適應性免疫和固有免疫均得到加強（圖片來源：參考資料[1]）

對癌癥患者的基因組測序數(shù)據(jù)進行分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在接受了PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑組合療法的非小細胞肺癌患者中，對免疫療法的反應和患者的干擾素信號通路基因變異有相關(guān)性。換句話說，干擾素信號或許可以作為生物標記，來預測患者是否能從免疫療法中獲益。

研究團隊希望接下來能找出更安全有效的信號調(diào)控方法，尤其是抑制腫瘤細胞信號的方法。據(jù)賓夕法尼亞大學介紹，一項相關(guān)的2期臨床試驗已經(jīng)在PD-1陽性的肺癌患者中展開。我們期待在不久的將來，有更多癌癥患者最終受益于有效的療法。

參考資料：

[1] Joseph Benci et al., (2019) Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer Immune Checkpoint Blockade. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.019

[2] Balance of “Stop” and “Go” Signaling Could Be Key to Cancer Immunotherapy Response. Retrieved Aug. 13, 2019, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/august/balance-of-stop-and-go-signaling-could-be-key-to-cancer-immunotherapy-response

[3] Joseph Benci et al., (2016) Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.022