巨噬細(xì)胞就好比是凈化劑細(xì)胞一樣，其具有吞噬特性，能夠消化并移除機(jī)體損傷的細(xì)胞，日前一項(xiàng)刊登在Nature雜志上的研究報(bào)告中，研究者Culemann等人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)中存在的巨噬細(xì)胞或許會(huì)扮演一種意想不到的不同角色。巨噬細(xì)胞來(lái)源于兩種主要的細(xì)胞譜系，其中一種譜系由骨髓衍生的免疫細(xì)胞（單核細(xì)胞）產(chǎn)生，另外一種譜系則是單核細(xì)胞依賴性的，其源于胚胎發(fā)育期間彌散在組織中的細(xì)胞，這些譜系中位于組織中的巨噬細(xì)胞擁有非常特殊的基因表達(dá)特性，這取決于細(xì)胞所處的組織。

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種與炎癥、關(guān)節(jié)中骨質(zhì)和軟骨破壞相關(guān)的免疫介導(dǎo)性疾病，巨噬細(xì)胞在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生過(guò)程中扮演著非常關(guān)鍵的角色，然而研究人員并不清楚兩種譜系的巨噬細(xì)胞在健康和疾病狀態(tài)下關(guān)節(jié)的發(fā)育和功能中的分布情況，更為復(fù)雜的是，巨噬細(xì)胞能以多種亞群的形式存在，其中有一些巨噬細(xì)胞是促炎性的，而另一些則是抗炎性的，其有利于組織的修復(fù)。

為了研究巨噬細(xì)胞，研究人員開(kāi)始重點(diǎn)對(duì)名為CX3CR1的蛋白質(zhì)進(jìn)行研究，CX3CR1主要在巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)，研究人員對(duì)小鼠機(jī)體中表達(dá)CX3CR1的細(xì)胞進(jìn)行工程化改造使其能夠制造紅色熒光蛋白，以便他們能夠在體內(nèi)追蹤這些細(xì)胞，此外，研究者還能利用3D薄層熒光顯微鏡技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)膝關(guān)節(jié)中這些細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化，并能夠改善對(duì)關(guān)節(jié)組織中結(jié)構(gòu)的可視化觀察。

讓研究者意想不到的是，表達(dá)CX3CR1的巨噬細(xì)胞存在于一種特殊的細(xì)胞層中，該細(xì)胞層能夠在健康關(guān)節(jié)中形成一種屏障，類似于較薄的保護(hù)層結(jié)構(gòu)；這種屏障能夠形成滑膜的細(xì)胞外層（滑膜是位于關(guān)節(jié)中的組織區(qū)域），其能將滑膜液從滑膜的下層分離出來(lái)，而且表達(dá)CX3CR1、能形成屏障的巨噬細(xì)胞往往位于成纖維細(xì)胞層附近。

隨后研究人員利用包括單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)在內(nèi)的RNA測(cè)序技術(shù)來(lái)分析屏障中的巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠表達(dá)與上皮細(xì)胞中屏障形成相關(guān)的特殊基因，比如巨噬細(xì)胞中就包括能夠編碼特殊蛋白質(zhì)的基因，這些蛋白質(zhì)能夠與連接上皮細(xì)胞的緊密連接結(jié)構(gòu)的形成有關(guān)，巨噬細(xì)胞通常擁有信號(hào)傳導(dǎo)或清除的作用，而不是具有結(jié)構(gòu)性的屏障樣功能。

利用關(guān)節(jié)炎小鼠模型（能利用熒光標(biāo)記技術(shù)來(lái)追蹤小鼠體內(nèi)的巨噬細(xì)胞）進(jìn)行研究后，研究者觀察到，屏障層具有高度的動(dòng)態(tài)特性，當(dāng)誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎發(fā)生后，屏障層就會(huì)經(jīng)歷功能重塑，這種重塑會(huì)松弛屏障巨噬細(xì)胞和內(nèi)層成纖維細(xì)胞之間的物理相互作用，與位于組織中的其它類型的巨噬細(xì)胞相似，屏障組織中的巨噬細(xì)胞能夠消化并且移除中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞會(huì)在關(guān)節(jié)的滑膜液中積累并發(fā)生死亡。

當(dāng)研究者利用基因操作或藥物操控的方式誘導(dǎo)小鼠發(fā)生關(guān)節(jié)炎并破壞巨噬細(xì)胞屏障層時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，小鼠所患的關(guān)節(jié)炎要比屏障層完整的小鼠的關(guān)節(jié)炎更為嚴(yán)重，研究人員非常感興趣分析是否將屏障中的巨噬細(xì)胞直接轉(zhuǎn)移到小鼠關(guān)節(jié)中是否會(huì)抑制小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。為了深入分析形成屏障、表達(dá)CX3CR1的巨噬細(xì)胞的起源，研究人員進(jìn)行了非常復(fù)雜的命運(yùn)映射實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞并不來(lái)源于單核細(xì)胞，且單核細(xì)胞并不會(huì)產(chǎn)生位于關(guān)節(jié)位置的其它類型的巨噬細(xì)胞，即間質(zhì)性滑膜巨噬細(xì)胞（interstitial synovial macrophage），其能夠組裝亞細(xì)胞層，研究者的數(shù)據(jù)與間質(zhì)性巨噬細(xì)胞產(chǎn)生屏障巨噬細(xì)胞的動(dòng)物模型研究結(jié)果一致。

RNA測(cè)序結(jié)果表明，質(zhì)性巨噬細(xì)胞能夠被分為兩類，其中一類細(xì)胞能夠表達(dá)Retnla基因，而另外一類細(xì)胞則攜帶有較高水平的特殊基因，該基因能夠編碼蛋白質(zhì)MHC II類和水通道蛋白，后者的細(xì)胞能夠分裂并分化形成屏障巨噬細(xì)胞或表達(dá)Retnla基因的間質(zhì)性巨噬細(xì)胞。為了分析在關(guān)節(jié)炎發(fā)生過(guò)程中所產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞亞群，同時(shí)將其與非炎性關(guān)節(jié)中的細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比，研究人員進(jìn)行了深度的單細(xì)胞RNA測(cè)序，正如此前研究結(jié)果預(yù)期，研究者發(fā)現(xiàn)，能夠產(chǎn)生促炎性分子的單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞會(huì)在關(guān)節(jié)炎患處積累，其能被從血液中招募到關(guān)節(jié)中，同時(shí)還會(huì)離開(kāi)血管進(jìn)入到組織內(nèi)層中，在促炎性巨噬細(xì)胞涌入期間，屏障巨噬細(xì)胞能夠維持其抗炎性角色，并表達(dá)特殊蛋白，從而移除關(guān)節(jié)中的死亡中性粒細(xì)胞。

當(dāng)研究者將來(lái)自小鼠的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的可用數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比后他們發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)物種之間巨噬細(xì)胞亞群的基因表達(dá)特性能夠匹配，這就表明，小鼠機(jī)體中與屏障和間質(zhì)性巨噬細(xì)胞相似的細(xì)胞也存在于人類機(jī)體中，而且也與人類疾病發(fā)生有關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)，屏障巨噬細(xì)胞或許完全不存在于活動(dòng)性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜液樣本中，而其在骨關(guān)節(jié)炎患者樣本中卻占到了10%的巨噬細(xì)胞群體的比例，因此研究人員希望深入研究來(lái)確定風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體中屏障巨噬細(xì)胞數(shù)量的恢復(fù)是否能夠恢復(fù)并處于緩解狀態(tài)。

研究者Culemann表示，巨噬細(xì)胞能夠精確適應(yīng)其在所在位置中的功能，屏障巨噬細(xì)胞能夠加入到越來(lái)越多的巨噬細(xì)胞群體中，并保護(hù)組織免受感染、炎癥或癌癥的發(fā)生，組織駐留的巨噬細(xì)胞能夠通過(guò)物理性地屏蔽受損組織來(lái)抑制中性粒細(xì)胞所介導(dǎo)的機(jī)體炎癥損傷。此外，在大型腔體（比如腸道、心臟和肺臟等）中，特殊的巨噬細(xì)胞或許能用來(lái)修復(fù)機(jī)體的機(jī)械性損傷；相關(guān)研究結(jié)果補(bǔ)充了研究人員對(duì)不同成纖維細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)，這些成纖維細(xì)胞位于關(guān)節(jié)的內(nèi)層區(qū)域，去能分別驅(qū)動(dòng)關(guān)節(jié)炎中的炎癥即骨骼損傷，未來(lái)研究人員所面臨的挑戰(zhàn)是開(kāi)發(fā)新方法來(lái)特異性地靶向作用巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞亞群，他們的最終目標(biāo)是開(kāi)發(fā)能夠治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的新型療法。

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原標(biāo)題：特殊巨噬細(xì)胞或能在關(guān)節(jié)中形成保護(hù)性細(xì)胞屏障有望幫助開(kāi)發(fā)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新療法！