作者：強(qiáng)森

大分子越來越受到市場青睞，小分子越來越難于發(fā)現(xiàn)，為近年來全球藥品發(fā)展大趨勢。2018全球藥品銷冠，依舊為修美樂，近200億美元；而小分子銷售額排名略有變化，阿哌沙班以微弱優(yōu)勢替代了來那度胺，位居第一，而緊隨二者之后的，即為本文主角伊布替尼，首個(gè)上市的BTK抑制劑。且通過進(jìn)一步查詢發(fā)現(xiàn)，其臨床擴(kuò)展適應(yīng)癥依舊在緊鑼密鼓的進(jìn)行著，相信未來幾年內(nèi)，伊布替尼的市場狀態(tài)將保持一定的增長。

1、伊布替尼簡介

伊布替尼，為首個(gè)上市的布魯頓型酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，由美國Pharmacyclics和美國Johnson & Johnson共同研發(fā)，2013年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2014年獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2016年獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，2017年獲中國CFDA批準(zhǔn)上市，商品名為Imbruvica®/億珂®。

圖1. 伊布替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)及共晶數(shù)據(jù)

2、獲批/在研適應(yīng)癥

伊布替尼最初獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為曾接受至少1次既往治療的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），后又獲FDA先后批準(zhǔn)多個(gè)適應(yīng)癥，其中包括慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、攜帶或不攜帶del 17p刪除突變的小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、Waldenstrom的巨球蛋白血癥（WM）、至少經(jīng)1種抗CD20療法治療且需系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤、既往接受一種或更多種療法失敗的慢性移植物抗宿主病。

另外，伊布替尼還處于針對(duì)其他適應(yīng)癥的臨床研究，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌，急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胃腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌等等。

3、全球銷售額

伊布替尼自2013年獲批上市以來，全球銷售額持續(xù)增長。從2014年的6.92億美元，增長至2018年的62.05億美元，位列2018年全球藥品銷售榜單第11位，小分子排名第3位（第1為阿哌沙班、第2為來那度胺），一舉成為替尼類藥物銷冠。全球銷售數(shù)據(jù)見下圖。

圖2. 伊布替尼的全球銷售數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)(整理自藥渡數(shù)據(jù)庫)

4、靶點(diǎn)介紹

伊布替尼的作用靶點(diǎn)為布魯頓型酪氨酸激酶（BTK），該蛋白是非受體蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成員。BTK在1993年被確定為人X-連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)中的缺陷蛋白。這種蛋白在B細(xì)胞各個(gè)發(fā)展階段均有表達(dá)(除了最終分化的漿細(xì)胞)，此外在骨髓細(xì)胞和紅系祖細(xì)胞中也有少量表達(dá)。

BTK活化過程復(fù)雜。細(xì)胞膜上的一些受體受到相應(yīng)配體的刺激后被激活，活化的受體會(huì)募集并磷酸化胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶PI3K，磷酸化的PI3K接著將膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為第二信使分子肌醇三磷酸（PIP3）。PIP3結(jié)合到BTK的PH結(jié)構(gòu)域，BTK隨后會(huì)被募集至細(xì)胞膜，隨后BTK Tyr-551 殘基被Syk和Lyn激酶磷酸化。BTK接著在Tyr-223殘基進(jìn)行自磷酸化反應(yīng)從而具備生理活性。

圖3. BTK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

5、臨床優(yōu)勢

每日給藥一次，副作用較輕；

首個(gè)BTK抑制劑，對(duì)B細(xì)胞惡化的增殖、粘附、趨向等有效；

首個(gè)也是唯一1個(gè)FDA批準(zhǔn)用于治療Waldenstrom巨球蛋白血癥的藥物；

首個(gè)也是唯一1個(gè)用于之前接受過全身治療的cGVHD患者；

III期RAY試驗(yàn)，MCL患者應(yīng)答時(shí)間持續(xù)35.6個(gè)月，達(dá)到完全響應(yīng)；

III期RAY試驗(yàn)，MCL患者中位OS(42個(gè)月)明顯優(yōu)于Torisel(27個(gè)月)。

表1. 伊布替尼在國內(nèi)的部分3期臨床試驗(yàn)

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

6、同靶點(diǎn)品種

通過查詢，除2013年首個(gè)BTK抑制劑伊布替尼上市后，2017年又一替尼類藥物Acalabrutinib（治療套細(xì)胞淋巴瘤）獲批上市。在研藥物當(dāng)中，國內(nèi)企業(yè)濟(jì)神州的澤布替尼已進(jìn)入到NDA階段，獲批在即；臨床III期品種為國外企業(yè)Principia Biopharma的PRN-1008，當(dāng)前研發(fā)狀態(tài)處于進(jìn)行當(dāng)中，不過，其適應(yīng)癥為免疫系統(tǒng)疾病尋常型天皰瘡；臨床II期品種、I期品種各有17個(gè)品種在線；整體趨勢見下圖。

圖4. BTK抑制劑全球研發(fā)狀態(tài)（2019.8，整理自藥渡數(shù)據(jù)庫）

7、國內(nèi)伊布替尼的注冊(cè)申請(qǐng)

截至發(fā)稿（2019.8），國內(nèi)對(duì)于伊布替尼的注冊(cè)申請(qǐng)，除原研公司已獲批進(jìn)口外，國內(nèi)企業(yè)杭州中美華東制藥有限公司、山東新魯醫(yī)藥有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、徐州萬邦金橋制藥有限公司、北京深藍(lán)海生物醫(yī)藥科技有限公司、浙江海正藥業(yè)股份有限公司、上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司、哈爾濱珍寶制藥有限公司，均以化藥3.1類狀態(tài)進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)，結(jié)論均為批臨床。值得一提的是，原研公司除以5.1申請(qǐng)進(jìn)口外，還以化藥2.4進(jìn)行申請(qǐng)，最近信息為提交補(bǔ)充申請(qǐng)。

8、小結(jié)

伊布替尼，能夠以靶點(diǎn)BTK首個(gè)藥物狀態(tài)上市，并5年內(nèi)取得如此傲人的市場反饋，可以說，在驗(yàn)證了靶點(diǎn)的同時(shí)，也帶來了各方面的收益，為這類藥物開了個(gè)好頭。如文中所述，全球?qū)τ谠摪悬c(diǎn)，無論是新藥、還是仿制藥，都在持續(xù)開發(fā)當(dāng)中，適應(yīng)癥也在不斷擴(kuò)展，BTK抑制劑的潛力依舊存在，值得深挖。而進(jìn)一步對(duì)于我國來說，同類藥物澤布替尼已進(jìn)入到NDA階段，且正在不斷的向FDA進(jìn)軍，值得業(yè)內(nèi)關(guān)注?？偟膩碚f，伊布替尼引領(lǐng)的BTK抑制劑，在未來的一段時(shí)間內(nèi)，空間擴(kuò)展?jié)摿€是很大的！

參考：

1. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med，2013, 369(6): 507-516．DOI: 10.1056/NEJMoa1306220

2. The development of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors from 2012 to 2017: A mini-review. European Journal of Medicinal Chemistry. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.05.082

3. Ibrutinib inhibition of Bruton protein-tyrosine kinase (BTK) in thetreatment of B cell neoplasms. http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2016.09.011

4. Pharmacodia數(shù)據(jù)庫/cortellis數(shù)據(jù)

原標(biāo)題：2018全球替尼類藥物銷冠&首個(gè)上市BTK抑制劑—伊布替尼！