尼曼-皮克?。∟iemann-Pick disease, NPD）又稱為鞘沉積?。╯phingolipidoses），是一種溶酶體貯積癥，其特征在于神經(jīng)變性和早期死亡。它是一種先天性糖脂代謝性疾病，影響著身體的多個(gè)系統(tǒng)，嚴(yán)重程度也各不相同。根據(jù)致病基因和疾病癥狀和患者體征，人們將NPD主要分為4種類型：A型（NPD-A），B型（NPD-B），C1型（NPD-C1）和C2型（NPD-C2）。

NPD-A是一個(gè)由編碼酸性鞘磷脂酶（ASM）的基因發(fā)生功能喪失性突變引起的，其中酸性鞘磷脂酶可將鞘磷脂水解成神經(jīng)酰胺?；颊叱霈F(xiàn)精神發(fā)育遲滯，早期運(yùn)動(dòng)技能明顯喪失，認(rèn)知能力下降和早逝。

NPD-A患兒生存率很低，通常在3個(gè)月時(shí)，出現(xiàn)肝脾腫大，并發(fā)育不良。少數(shù)患兒，在1歲之前發(fā)育正常，然后逐漸喪失思維能力和運(yùn)動(dòng)能力，患兒通常會(huì)出現(xiàn)廣泛的肺損傷——間質(zhì)性肺病，從而引起反復(fù)發(fā)作性肺部感染，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。

基因替代療法已經(jīng)證實(shí)可有效治療其他的單基因神經(jīng)疾病。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自西班牙和美國的研究人員在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中評(píng)估了注射編碼人酸性鞘磷脂酶（hASM）的腺相關(guān)病毒載體血清型9（AAV9-hASM）到小腦延髓池（cerebellomedullary cistern）中的安全性。他們也在這種疾病的小鼠模型（ASM-KO小鼠，即ASM基因敲除小鼠）中評(píng)估了它的治療益處。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年8月21日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Adeno-associated viral vector serotype 9–based gene therapy for Niemann-Pick disease type A”。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的小腦延髓池中注射AAV9-hASM會(huì)導(dǎo)致大腦和脊髓細(xì)胞中的hASM基因廣泛表達(dá)，而且沒有表現(xiàn)出毒性跡象。

在ASM-KO小鼠模型中，這種注射導(dǎo)致腦脊液和不同大腦區(qū)域中的hASM表達(dá)，而且不會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)。相反，往小腦中直接注射AAV9-hASM會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)。

這些研究人員還確定了往小鼠的小腦延髓池中注射AAV9-hASM的最低有效治療劑量。在注射兩個(gè)月后，這種治療阻止了ASM-KO小鼠的運(yùn)動(dòng)和記憶障礙、鞘磷脂（SM）積聚、溶酶體增大和神經(jīng)元死亡，并且它們的存活率。

他們?cè)趤碜越邮苄∧X延髓池AAV9-hASM注射的ASM-KO小鼠模型的血漿中檢測(cè)到ASM活性，同時(shí)還在這些小鼠中發(fā)現(xiàn)鞘磷脂水平下降和肝臟中的炎癥減少。

由此可見，這些研究結(jié)果支持在未來針對(duì)小腦延髓池注射開展基于AAV9的基因治療臨床試驗(yàn)以便治療NPD-A和其他的溶酶體貯積腦疾病。

參考文獻(xiàn)：Lluis Samaranc et al. Adeno-associated viral vector serotype 9–based gene therapy for Niemann-Pick disease type A. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aat3738.

原標(biāo)題：基因替代療法有望治療尼曼-皮克病等一系列溶酶體貯積癥