糖尿病腎病（diabetic nephropathy）是腎衰竭的主要原因，但缺乏對糖尿病腎病相關的纖維化和腎小球硬化的治療方法。

轉化生長因子β1（TGFβ1，由基因TGFB1編碼）已被確定為糖尿病腎病產生的主要致病因子。然而，當前的拮抗TGFβ1的策略未能在臨床試驗中表現出有益的治療結果。

在一項新的研究中，來自中國上海交通大學和復旦大學等研究機構的研究人員為了鑒定出一種不同的治療方法，設計出一種基于質譜的DNA-蛋白相互作用篩選方法，以便發(fā)現與TGFB1啟動子結合的轉錄阻遏物。他們鑒定出一種稱為陰陽1（Yin Yang 1, YY1）的蛋白分子是一種強效的TGFB1阻遏物。相關研究結果發(fā)表在2019年9月18日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Yin Yang 1 protein ameliorates diabetic nephropathy pathology through transcriptional repression of TGFβ1”。

YY1直接與TGFB1啟動子區(qū)域結合，并抑制人腎小球系膜細胞（renal mesangial cell）中TGFB1的轉錄。在小鼠模型中，腎小球系膜細胞中的YY1水平在早期的糖尿病腎臟病變期間升高了，而在后期的糖尿病腎臟病變期間發(fā)生下降。抑制腎臟中的YY1表達會加重腎小球硬化，而腎臟中的YY1過表達減弱了腎小球硬化。

此外，盡管YY1表達較高的患者和YY1表達較低的患者具有類似的糖尿病進展，但是相比于那些YY1表達較低的患者，YY1表達較高的患者更慢地患上糖尿病腎病。

這些研究人員發(fā)現一種稱為桉脂素（eudesmin）的小分子通過增加人腎小球系膜細胞中的YY1表達來抑制TGFβ1和其他的促纖維化因子，并且通過增加YY1表達來減輕糖尿病腎病小鼠模型中的糖尿病腎臟病變。

這些結果表明在糖尿病小鼠患上糖尿病腎病的過程中，YY1是一種強效的TGFB1轉錄阻遏物，靶向YY1的小分子可能成為一種有前途的治療糖尿病腎病的方法。

參考資料：Pan Gao et al. Yin Yang 1 protein ameliorates diabetic nephropathy pathology through transcriptional repression of TGFβ1. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw2050.