9月19-22日，備受關(guān)注的第22屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2019年CSCO學(xué)術(shù)年會在廈門國際會展中心如期召開。假如評選一下誰是CSCO上最受關(guān)注的講者，恐怕眾星云集的腫瘤臨床泰斗、大咖們都需要讓位于我們腫瘤新藥上市的“守門人”——CDE（藥品審評中心）。

如往年一樣，今年依舊是CDE化藥臨床一部部長楊志敏率領(lǐng)她的團隊代表監(jiān)管部門與制藥界、醫(yī)學(xué)界的同仁們匯報成果、交流心得、解答疑問。

無論是19日下午有臨床醫(yī)生、制藥企業(yè)、CRO公司參與的“2020中國抗腫瘤創(chuàng)新藥升級之路”專場，還是21日上午在海峽廳進行的“CDE/CSCO專場——研發(fā)審評并舉，推進抗腫瘤新藥上市”都座無虛席，甚至大會臨近尾聲時，由楊志敏部長參與主持的“CSCO臨床研究專家委員會——新藥研發(fā)專場”依舊是被圍堵得水泄不通。

為什么由CDE參與的會場都如此火爆？

監(jiān)管機構(gòu)努力重塑行業(yè)信任

無論在哪個國家，可能都沒有比食藥監(jiān)管機構(gòu)更受挑戰(zhàn)的政府部門了。比如上世紀50年代的EMA，在沙利度胺大規(guī)模致殘致畸事件發(fā)生時，信任感也是迅速降到了冰點。

在我國，隨著疫苗以及部分藥品重大安全事故的發(fā)生、仿制藥劣幣驅(qū)逐良幣的現(xiàn)象，亦是使民眾和業(yè)界對監(jiān)管機構(gòu)的信任快速下滑。甚至很多行業(yè)人士將21世紀初我國創(chuàng)新藥發(fā)展受制歸咎于政府的不作為。一句話說，當產(chǎn)業(yè)發(fā)展受到制受約，從業(yè)者第一反應(yīng)便是監(jiān)管部門的“鍋”。

摧毀信任只要一瞬間，重塑卻可能得上百年。近年來CDE多次走近行業(yè)，與一線交流，傳遞的訊號無外乎是監(jiān)管機構(gòu)是支持產(chǎn)業(yè)發(fā)展、支持創(chuàng)新的訊號。關(guān)于第一天的“2020中國抗腫瘤創(chuàng)新藥升級之路”專場內(nèi)容，小編在《腫瘤藥審評不光是看OS，鼓勵創(chuàng)新要包容更多不確定性……楊志敏部長在CSCO上透露了這些》一文中已有報道，在此就不做贅述。

CDE/CSCO專場不容置疑是這屆CSCO的重中之重，以下內(nèi)容主要是根據(jù)“CDE/CSCO專場”傳遞的一些訊息做了整理。

首先這場報告準備了足足兩個月。楊志敏部長說，兩個月前，CSCO秘書長、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院江澤飛教授就專程來到CDE，與她探討CDE/CSCO上的主要匯報內(nèi)容。這也不難看出，CSCO和CDE對這場“官民互動對話”的重視。最后，CSCO主辦方和CDE將這次的專場報告內(nèi)容確定為5個方面：

楊志敏部長匯報《2019年中國抗腫瘤新藥審評情況報告》

CDE高級審評員周明主題報告《抗腫瘤小分子創(chuàng)新藥臨床研發(fā)與審評考量》

CDE高級審評員張虹主題報告《抗PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療臨床研發(fā)與審評考量》

CDE高級審評員夏琳主題報告《抗腫瘤生物類似物臨床研發(fā)與審評考量》

CDE統(tǒng)計與臨床藥理部王俊主題報告《真實世界數(shù)據(jù)用于抗腫瘤新藥注冊的審評考量》

本文主要以楊志敏部長演講內(nèi)容的核心要點來看監(jiān)管部門做出的努力。

（1）2019年抗腫瘤藥物IND申報情況

小分子藥物靶點分布相對均勻，熱門靶點包括CDK4/6、EGFR-T790M、PARP、BTK、AKT、HADC、MET、NTRK、FGFR等。

大分子以單抗為主，ADC、雙特異性抗體顯著增加，免疫治療藥物活躍、PD-1/PD-L1扎推。

截止目前，一共暫停了28項臨床試驗，原因有非臨床、臨床以及藥學(xué)這三大方面。非臨床的原因主要包括：藥效學(xué)不充分（未體現(xiàn)抗腫瘤量效關(guān)系）、存在重大不可控的安全性問題（嚴重心臟毒性、肝毒性）；臨床的原因主要包括：方案設(shè)計有重大缺陷；例如起始劑量依據(jù)不充分，全新兩藥聯(lián)合無藥效學(xué)依據(jù)；藥學(xué)的原因主要包括藥學(xué)質(zhì)量不可控；例如非臨床和臨床的工藝重大變更，未開展可比性研究。

（2）2019年抗腫瘤NDA申報情況

NDA注冊申請逐年增多，其中抗腫瘤藥物占的比例大約為29%。

1類創(chuàng)新藥的NDA申報數(shù)量逐年增多，2018年高達47個，截止到2019年8月已經(jīng)有29個進行申報，其中抗腫瘤占比大約46.5%；申報適應(yīng)癥類型最多的是非小細胞肺癌，其次是乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤。

2018年抗腫瘤化藥和生物制品NDA審評通過情況達到60%，不批準主要原因來自臨床和藥學(xué)兩大方面。臨床原因包括：未達到預(yù)設(shè)標準；達到統(tǒng)計學(xué)意義、未達到臨床意義（例如：PFS延長21天）；人群混雜，同時包括多線患者，未分組或者是兩組不均衡；藥學(xué)原因主要是未采用上市工藝和規(guī)模，且無可比性研究數(shù)據(jù)。

（3）抗腫瘤藥開發(fā)的審評考量

建議與CDE的溝通：包括Pre-IND、試驗過程中以及Pre-NDA的溝通。CDE對溝通交流會議回復(fù)以書面回復(fù)為主要回復(fù)形式。

溝通的焦點問題主要集中在3個方面，一是早期臨床研究階段，二是聯(lián)合用藥，三是關(guān)鍵臨床階段。

早期研究臨床評價：考量主要包括研發(fā)立題合理性（科學(xué)基礎(chǔ)），即：非臨床機制研究是否支持，毒理研究是否充分以及同靶點藥物的研發(fā)進展；方案設(shè)計科學(xué)性（FIH），即：起始劑量是否合理，爬坡設(shè)計是否恰當；研究人群是否符合當下臨床試驗并排除了高危風(fēng)險患者；DLT定義是否充分，有無明確的爬坡停止條件；安全性監(jiān)控是否充分？有無完美的風(fēng)險控制計劃。

在提到國內(nèi)外同步早期研究時，需要考量種族差異，包括疾病背景的差異（病因及流行病學(xué)）、臨床醫(yī)療實踐的差異（背景及對照的選擇）以及劑量的合理性（耐受性和代謝）。當前對國內(nèi)外同步早期研究的考慮主要分為參照ICH E17進行平行毒理I期臨床試驗；國外已獲得充分的數(shù)據(jù)后，可以參照 ICH E5進行簡化I期臨床試驗。

聯(lián)合用藥審評考量：以2種藥物的聯(lián)合用藥為例，主要分為3類，分別是A、B均未上市；A上市、B未上市；A、B均未上市。對于聯(lián)合用藥的單藥，第一步是得具備聯(lián)合用藥的合理性；第二步是須獲得單藥的人體藥代動力學(xué)特征、安全性特征、單藥的安全劑量范圍，并獲得相對明確的II期推薦劑量（RP2D），第三步包括初步獲得單藥在聯(lián)合方案擬定目標人群中的量效關(guān)系和有效性數(shù)據(jù)。

進入關(guān)鍵研究臨床評價考量：臨床定位。首先是找到產(chǎn)品的特點，尤其是區(qū)別于其他產(chǎn)品的特點，比如其作用機制、有效性、安全性、依從性的優(yōu)勢是什么？在考慮是單臂設(shè)計，還是優(yōu)效設(shè)計，還是非劣設(shè)計來證明優(yōu)勢。

前期安全性和有效性數(shù)據(jù)累積是進入關(guān)鍵研究臨床評價標準。一般來說，I期臨床劑量遞增試驗需要納入20-30例受試者，目的是獲得單次和多次耐受性；單次和多次藥代以及推薦II期劑量。II期臨床是劑量擴展試驗，建議進行創(chuàng)新性試驗設(shè)計。對于單臂或隨機對照試驗小樣本，單臂試驗至少要有30例有效性數(shù)據(jù)，目的是初步療效和安全性觀察、劑量-效應(yīng)探索以及確定III期劑量和研究人群。

確定人群：是在全人群試驗還是開展生物標志物細分人群？是進行大瘤種試驗還是在罕見瘤種中開展臨床？是直接在一線使用還是先后線使用？

確定給藥劑量及方案：給藥劑量一般可根據(jù)藥效學(xué)特征，比如受體占有率；可根據(jù)藥代動力學(xué)特征，比如線性或非線性關(guān)系；可根據(jù)劑量-安全性關(guān)系，如DLT及MTD；可根據(jù)劑量-療效關(guān)系，如谷濃度/峰濃度與療效關(guān)系；還可按照體重、體表面積給藥或者是固定劑量。給藥方案一般分為BID或QD。有時候還會考慮單藥還是聯(lián)合用藥（與標準相比）。楊志敏還談到，鼓勵建模和模型的應(yīng)用。建模一定要合理，不是套用論文文獻的其它藥物模型。

GO or NO GO的決策：首先要不忘初心，是否達到了預(yù)期？即臨床期望和同類藥的數(shù)據(jù)；其次要審時度勢，前面已有多個新藥進入關(guān)鍵研究，本品的優(yōu)勢是什么？最后是要忍痛割愛。假如暴露的安全性信息與同類藥物相比，具有重大缺陷，需要斷舍離，及時止損。

除了以上幾個方面，楊志敏部長還提到關(guān)鍵研究臨床評價考量需要考慮方案設(shè)計、獨立影像評估IRC、IDMC職責(zé)、CMC挑戰(zhàn)以及是否要考慮伴隨診斷。CDE的態(tài)度是鼓勵藥物與伴隨診斷產(chǎn)品同期申報，同期批準。

（4）NDA申報及納入優(yōu)先審評原則

NDA申報，單臂試驗要求IRC評估的ORR95%的置信區(qū)間下限需達到預(yù)設(shè)目標值，同時結(jié)合緩解持續(xù)時間判斷，可滾動提交數(shù)據(jù)；隨機對照研究可接受期中分析，但必須為方案和SAP預(yù)設(shè)。

納入優(yōu)先審評的原則，首先是臨床急需且具有突出的臨床價值，針對NDA申請基本可以確定（盡管pre-NDA溝通決定）；目前可接受的標準有：一是目前尚無標準治療的適應(yīng)癥領(lǐng)域現(xiàn)有的有效治療；二是與現(xiàn)有治療相比，患者可顯著獲益（例如：HR＜0.5，PFS延長一倍以上）。

2019年獲批的優(yōu)先審評品種中，除了達可替尼片一線治療NSCLC的HR略大于0.5（但具有顯著OS獲益），其他5個品種的HR皆小于0.5，3個品種的單臂研究客觀緩解率都顯著優(yōu)于歷史對照數(shù)據(jù)，1個品種為首個生物類似藥申請上市。

總的來說，我國創(chuàng)新腫瘤藥的挑戰(zhàn)包括：基礎(chǔ)研究是短板，轉(zhuǎn)化能力不足（創(chuàng)新能力）；多學(xué)科知識的整合與合作不足（多學(xué)科合作）；深入分析數(shù)據(jù)的研究能力有待提升（從失敗中成長）；科學(xué)工具的應(yīng)用能力還需加強（科學(xué)工具助力研發(fā)）；以臨床為目標的差異化研發(fā)還需擴展（以患者需求為目標）；急功近利的驅(qū)動帶來更多不確定性（蹄疾步穩(wěn)）。

楊志敏部長從宏觀角度講述了腫瘤創(chuàng)新藥開發(fā)取得的成效，與產(chǎn)業(yè)界溝通了如何進行方案設(shè)計、早期臨床研究實驗、關(guān)鍵性臨床研究等問題。在她的演講之后，4位CDE審評技術(shù)人員又分別從小分子、PD1/PD-L1、生物類似物、真實世界研究等方向談到了腫瘤藥物的臨床研發(fā)與審評考量。

行業(yè)從業(yè)者水平參差不齊

在隨后的審評員報告中，參會者最關(guān)注的的是《抗腫瘤小分子創(chuàng)新藥臨床研發(fā)與審評考量》和《抗PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療臨床研發(fā)與審評考量》以及《抗腫瘤生物類似物臨床研發(fā)與審評考量》。放在最后一個演講的《真實世界數(shù)據(jù)用于抗腫瘤新藥注冊的審評考量》可能與受眾精力耗盡有關(guān)，現(xiàn)場互動的人數(shù)明顯沒有前3個報告多。

參加CDE專場的人員中，80%是藥企人員，而且可能有不少是帶著領(lǐng)導(dǎo)布置的任務(wù)而來。只不過，審評員在演講時提到的一些特殊情況的解決方案以及背后的考量邏輯，在提問環(huán)節(jié)仍然會被觀眾問到，甚至有個別問題是前一位提問者問到，后一位提問者又問到相似問題，實質(zhì)上背后的邏輯和思路完全一致。

針對這種情況，CDE的代表們?nèi)匀皇切δ樝嘤?、耐心解答，無處不彰顯對醫(yī)藥從業(yè)者是“滿滿的愛”。仔細想想，這還只是在臺上，拋給審評員們的問題就已經(jīng)應(yīng)接不暇。如果在日常審評工作中，審評員面臨以及需要解答的問題就更加瑣碎繁重了。

藥審機構(gòu)一年需要召開幾百場的溝通會，當一個人每天面臨巨大的審評工作和任務(wù)之余，還得回答來自業(yè)界實質(zhì)上已經(jīng)寫進了各類指南的標準問題。其中得需要多大的耐心？這也使得監(jiān)管部門難免感嘆，希望產(chǎn)業(yè)界能夠換位思考，提問時不要具體到某個問題，而是針對共性問題討論。

筆者前不久采訪一位曾在CDE工作十載有余的前輩，他感嘆道：“整個產(chǎn)業(yè)需要再上一個臺階，人才培養(yǎng)任重道遠，因為很多人的認知意識、學(xué)習(xí)能力還停留在上個世紀。”

投資者希望通過政策紅利快速變現(xiàn)

如果說CSCO的初衷是學(xué)術(shù)會議，而如今它還被賦予了商業(yè)和投資的屬性。從參會人員的分布便不難看出。

最早的時候，CSCO是一個學(xué)術(shù)性質(zhì)的交流會議，參會者主要是臨床腫瘤醫(yī)生和藥企研發(fā)人員；后來慢慢地，CSCO的商業(yè)屬性逐漸增強，大量的藥企醫(yī)藥代表、商務(wù)BD、市場人員會加入；今年，參會的投資機構(gòu)人員似乎遠超過往年。

“今年參會的投資機構(gòu)好多噢，除了我，感覺坐在前后左右的參會者都是券商……”不止一位參會者像筆者吐槽，“尤其是某個藥品的臨床數(shù)據(jù)一發(fā)布，他們能立馬關(guān)聯(lián)到相應(yīng)的上市公司，發(fā)雪球，微觀股價變化……唧唧咋咋的。”

“我的感受是這群券商真的很拼，會議PPT實時拍攝，一個演講嘉賓的演講結(jié)束了，立馬就轉(zhuǎn)成了PDF文件或者有道云筆記，在各個群里傳播著……”另一位參會者笑言，按照這個趨勢，隨著5G的發(fā)展，如果短視頻、直播也大量滲透到醫(yī)藥行業(yè)，今后可能都不用來現(xiàn)場參會了。

“沒辦法，很正常，華爾街的投資者們也是這樣。像我們做對沖基金的，拼的就是信息不對稱。其實中國醫(yī)藥行業(yè)目前真正有價值的醫(yī)藥公司也就那么幾家，一雙手數(shù)的過來……”一位由產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)投資的小伙伴向筆者小心透露，“我們是做投資的，低買高賣，賺個差價，確實比之前做藥來錢快多了……不瞞你說，之前在制藥界倒瓶子付出的十年青春，行情好的話，做投資半年就賺回來了。”

“你也是學(xué)生物的，咱當年誰不是因為一句「21世紀是生物學(xué)世紀入坑的」，一鼓作氣讀到了PHD？”一位在業(yè)界馳騁20余年的老兵向筆者反問道，“現(xiàn)在回過頭來看，生物的應(yīng)用不外乎去做藥，要么去做診斷試劑。”

“從專業(yè)難度上講，做藥更有挑戰(zhàn)性。于是大多數(shù)人從「科研民工」搖身一變「制藥民工」。”他繼續(xù)娓娓道來，“但做了很多年后到頭來發(fā)現(xiàn)，醫(yī)藥行業(yè)往高大上說是「以患者為中心」，而事實上還是一個to B端的行業(yè)，產(chǎn)品好不好的話語權(quán)并不在終端用戶，主要是依賴臨床醫(yī)生手中的那支筆。比較慘的情況，可能連監(jiān)管機構(gòu)的那支筆都通不過……”

“CSCO是很好接觸醫(yī)生和監(jiān)管機構(gòu)的機會，作為投資機構(gòu)，我們也想聽聽客戶的聲音，才能更好地指導(dǎo)我們投資。如果我們投的產(chǎn)品，根本不符合監(jiān)管機構(gòu)的初衷，以至可能根本無緣上市，那才是真正的虧大了……”一位投資者向筆者說明了他不做二級市場，但作為一級投資者也來參會的原因。