原創(chuàng)：柯晗

隨著抗體藥物研發(fā)技術(shù)的飛速發(fā)展，新型抗體藥物種類——雙特異性抗體也迎來研發(fā)熱潮。截至目前，全球已有超過30個不同的技術(shù)平臺可用于設(shè)計、開發(fā)雙特異性抗體，設(shè)計的雙抗分子結(jié)構(gòu)超過60種，有3個雙特異性抗體已獲批上市。本文上篇聚焦雙抗發(fā)展歷程、國內(nèi)外代表性雙抗藥物結(jié)構(gòu)與技術(shù)平臺，下篇會進(jìn)一步介紹國內(nèi)外雙抗的臨床研究現(xiàn)狀及趨勢。

一、雙特異性抗體概述

雙特異性抗體（BsAb，簡稱雙抗），其擁有兩個不同的抗原結(jié)合位點，可以同時和兩個靶抗原或一個抗原兩個不同表位點結(jié)合，在發(fā)揮抗體靶向性的同時，另外介導(dǎo)一種特殊功能的作用，如圖1所示。

圖1 雙特異性抗體作用示意圖（以腫瘤治療為例）

根據(jù)雙抗的結(jié)構(gòu)可以將其分為IgG類亞型（結(jié)構(gòu)類似普通抗體）和非 IgG 類亞型（一般無Fc結(jié)構(gòu)，體積小于普通抗體）兩種，各類別下都具有多種不同的結(jié)構(gòu)形式，其結(jié)構(gòu)代表組成和對應(yīng)特點如圖2所示。目前通過基因工程可以得到超過60種形式的雙抗，研究人員可以根據(jù)產(chǎn)物要求來調(diào)整結(jié)構(gòu)的大小、化合價、靈活性、半衰期和體內(nèi)分布。

與普通抗體相比，雙抗具有特異性高、靶向性強、產(chǎn)量高、穩(wěn)定性好、用量少、毒副作用少的優(yōu)點，在腫瘤的臨床治療意義重大。

圖2 不同結(jié)構(gòu)雙特異性抗體的分類及特點

二、雙抗發(fā)展歷程

雙抗發(fā)展歷經(jīng)初始期、突破期與快速發(fā)展期三個階段，形成了從概念提出到臨床試驗?zāi)酥僚R床應(yīng)用的發(fā)展路徑，如圖2所示。

圖3 雙特異性抗體發(fā)展的概念創(chuàng)新和技術(shù)創(chuàng)新時間線

1. 雙抗發(fā)展初始期：從概念走向臨床試驗

雙特異性抗體雙靶向的特點（指能同時特異性靶向兩個抗原或一個抗原的兩個不同表位）使其具有巨大的治療前景。早在1960年，就有科學(xué)家提出雙特異性抗體的概念。1970-1980年間，隨著雜交瘤等技術(shù)的發(fā)明改進(jìn)，科學(xué)家得以制備出不同結(jié)構(gòu)的雙抗分子。隨后的30年，不同結(jié)構(gòu)的雙抗分子被不斷設(shè)計出，并逐漸走向臨床試驗。

2.雙抗發(fā)展突破期：超越時代的首款雙特異抗體

2009年，歐盟批準(zhǔn)了第一個治療性雙特異性抗體——Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其結(jié)構(gòu)為三功能雙特異性抗體（Triomab），用于治療癌性腹水。

在Catumaxomab臨床開發(fā)的2000年初期，免疫療法的概念尚未成熟，很多人無法相信腫瘤免疫療法擁有較好的治療效果，這使得Catumaxomab的臨床開發(fā)受到了時代認(rèn)識所限。同時，出于對研發(fā)成本、速度的考慮，該產(chǎn)品在臨床開發(fā)時未選擇治本的腹腔轉(zhuǎn)移癌適應(yīng)癥，而是選擇了腹水消退，腹水消退的適應(yīng)性使得許多醫(yī)生將其定位為副作用明顯的輔助性用藥，這很大程度上也為后來Catumaxomab的銷量不佳埋下伏筆。

圖4 全球第一個獲批雙特異性抗體Catumaxomab（Removab）

藥品圖圖片來源于網(wǎng)絡(luò)

2009年，Catumaxomab獲批上市，由于其所有權(quán)公司費森尤斯的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，使公司未針對該產(chǎn)品建立專業(yè)的銷售團(tuán)隊，也未對該創(chuàng)新性產(chǎn)品制定合理的價格和營銷方案，更未充分將藥物對延長病人生存期的療效作為主要亮點推廣，這直接導(dǎo)致了此藥在商業(yè)上的慘敗。2009年，Catumaxomab銷售額僅為166萬美元、2010、2011和2012年分別為332、443、454萬美元，慘淡的銷售數(shù)據(jù)使Catumaxomab于2017年暫時退出市場。

3. 雙抗發(fā)展快速期：快速審批加速雙特異抗體上市

2014年，F(xiàn)DA快速批準(zhǔn)了第二個雙特異性抗體藥物Blinatumomab（靶向CD3和CD19），它也是第一個獲批的靶點為CD19的藥物。Blinatumomab用于治療急性B淋巴細(xì)胞白血病，其較好的臨床結(jié)果重新激起了業(yè)內(nèi)對雙特異性抗體的興趣和投資。2016年該藥銷售額為8500萬美元，2017年達(dá)到1.75億美元，較其前輩Catumaxomab有顯著增長。

除了癌癥，炎癥性疾病也一直是雙特異性抗體臨床開發(fā)的重點。2017年11月，F(xiàn)DA快速批準(zhǔn)了第三個雙特異性抗體Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），血友病成了雙特異性抗體首個獲批的非癌癥適應(yīng)癥。

目前，很多團(tuán)隊也在探索雙特異性抗體在其它疾病領(lǐng)域的治療潛力，如糖尿病、HIV感染、其它病毒和細(xì)菌感染、阿爾茨海默癥、骨質(zhì)疏松癥等。

三、國內(nèi)外雙抗研發(fā)主要公司及其技術(shù)平臺

與通常意義上的抗體分子不同，雙特異性抗體在自然狀態(tài)下并不存在，需要通過重組DNA或細(xì)胞融合技術(shù)人工制備實現(xiàn)。因此，雙抗的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計是非常重要的關(guān)鍵點，即雙抗的技術(shù)平臺是雙抗技術(shù)核心。

目前全球正在使用的技術(shù)平臺超過30個，根據(jù)臨床試驗統(tǒng)計，目前應(yīng)用最多的技術(shù)平臺是BiTE和Triomab。此外，臨床上應(yīng)用較多且具發(fā)展?jié)摿Φ募夹g(shù)平臺還包括TandAb、DART、Nanobody和Crossmab等。

根據(jù)雙抗治療作用機制，可將這些技術(shù)平臺大致可以分為3類：

（1）免疫細(xì)胞的招募和激活：表現(xiàn)為雙抗靶向腫瘤細(xì)胞表面抗原的同時識別T細(xì)胞或NK細(xì)胞表面受體將免疫細(xì)胞招募到腫瘤細(xì)胞附近誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，如Triomab(Removab)、BiTE (Blincyto)、DART和TandAb等。

（2）受體共刺激或抑制：利用雙抗拮抗2種或多種信號傳導(dǎo)配體，避免逃逸機制從而改善治療效果，如DVD-Ig、DAF、2-in1-IgG、Tv-IgGs和Crossmab等。

（3）促進(jìn)蛋白復(fù)合物形成：比如羅氏的Emicizumab可同時結(jié)合凝血級聯(lián)酶促反應(yīng)中的凝血因子IXa和凝血因子X，橋連FIXa與FX，促進(jìn)FXa的產(chǎn)生，產(chǎn)生凝血反應(yīng)。

國內(nèi)部分企業(yè)也在積極布局雙抗業(yè)務(wù)，代表性技術(shù)平臺有5個，包括鍵能隆的iTAB、天演藥業(yè)的動態(tài)精準(zhǔn)抗體技術(shù)DPL、友芝友的Ybody、康寧杰瑞的CRIB以及岸邁生物的FIT-lg。其中，岸邁生物的FIT-lg平臺也通過技術(shù)授權(quán)的方式被信達(dá)生物使用，其創(chuàng)始人吳辰冰也是雅培DVD-IgG技術(shù)平臺的發(fā)明人。

表1 相對成熟的雙特異性抗體技術(shù)平臺

四、小結(jié)

雙特異性抗體是抗體藥物領(lǐng)域較新的一個概念，被視為治療腫瘤的第二代抗體療法。隨著抗體藥物研發(fā)技術(shù)的飛速發(fā)展，新型抗體藥物種類——雙特異性抗體也迎來研發(fā)熱潮。

截至目前，全球已有超過30個不同的技術(shù)平臺可用于設(shè)計、開發(fā)雙特異性抗體，設(shè)計的雙抗分子結(jié)構(gòu)超過60種，有3個雙特異性抗體已獲批上市。在經(jīng)歷了從概念到臨床試驗，超前設(shè)計受時代所限，到如今多個雙抗獲得快速審批，國內(nèi)外多家企業(yè)正加速雙抗藥物的研發(fā)進(jìn)程，持續(xù)的熱情將快速推動國內(nèi)外雙抗行業(yè)發(fā)展。

參考資料

[1]Aran F,Maarten L,Janice M,et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[J]. Nature Reviews Drug Discovery,2019，18(6):585-608.

[2]Nisonoff A , Wissler F C , Lipman L N . Properties of the Major Component of a Peptic Digest of Rabbit Antibody[J]. Science, 1960, 132(3441):1770-1771.

[3] Roland E, Ulrich B.Bispecificantibodies [J]. Drug Discovery Today,2015，20(7):838-847.

[4] 周夢亞.近300億雙特異性抗體市場,國內(nèi)布局企業(yè)不到20家[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/NoFMhfgAuWNZ_0bWtluKOw.

[5] 雙特異性抗體：想說愛你口難開[EB/OL].