在干細(xì)胞培養(yǎng)中，多器官整合是一個尚未解決的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。一直以來，科學(xué)家們只能利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）單獨培育特定的器官（2012年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了iPSC技術(shù)）。

科學(xué)家們首次在實驗室中培育出了三類器官系統(tǒng)（three-organoid system），這是研究人類發(fā)育的重要一步。（圖片來源：Nature）

9月25日，Nature雜志發(fā)表了一項突破成果，來自美國和日本的研究團(tuán)隊在世界上首次利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞成功同時培育出了三種互相連接的類器官，包括肝臟、胰腺和膽管[1]。

此前，人類類器官（類器官是源自干細(xì)胞的微小三維組織培養(yǎng)物，可執(zhí)行在全尺寸器官中發(fā)現(xiàn)的多種細(xì)胞類型的功能）的發(fā)展已經(jīng)為科學(xué)研究提供了重要支持，但由美國辛辛那提兒童醫(yī)院的Takanori Takebe博士帶領(lǐng)的團(tuán)隊獲得的這一新進(jìn)展使得科學(xué)家們能夠研究人類組織是如何協(xié)同工作的。此外，這一重大突破還可能會開始減少對基于動物模型的藥物研究的需求，加速醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展。

Takanori Takebe博士（圖片來源：辛辛那提兒童醫(yī)院）

2016年，32歲的Takebe博士加入了辛辛那提兒童醫(yī)院，并同時在日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)任職。2011年從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的他原本計劃成為一名肝臟移植外科醫(yī)生，但當(dāng)了解到供體器官供應(yīng)與需求之間的巨大缺口后，他決定為解決這一瓶頸做些事情。

在之前的研究中，Takebe博士已經(jīng)開發(fā)出了一種能產(chǎn)生大量“肝芽”（liver buds，肝臟類器官的早期形態(tài)）的方法。他還培育出了能夠反映疾?。ㄈ缰拘愿窝祝顟B(tài)的肝臟類器官。

在這項新研究中，Takebe博士團(tuán)隊的目標(biāo)是利用干細(xì)胞同時培育出多個器官。他們設(shè)計了一種方法，用以產(chǎn)生器官形成之前對應(yīng)的組織（pre-organ formation stage tissues）。具體來說，研究者們從人類皮膚細(xì)胞出發(fā)，將它們轉(zhuǎn)換為原始的干細(xì)胞，然后引導(dǎo)和刺激這些干細(xì)胞形成兩個非常早期的細(xì)胞“球狀體”（"spheroids" of cells），粗略地稱為前腸和中腸。

圖片來源：辛辛那提兒童醫(yī)院、東京醫(yī)科齒科大學(xué)

在人類發(fā)育過程中，這些細(xì)胞“球狀體”在胚胎發(fā)育非常早期的階段就已形成了（具體為妊娠期第一個月的后期）。隨著時間的推移，這些球狀體會合并并變?yōu)槠鞴?，而這些器官最終會變成消化道。

在實驗室中培育這些“球狀體”是一個復(fù)雜的過程，需要在正確的時間使用正確的“原料”。在經(jīng)過大量工作獲得前腸和中腸這兩個“球狀體”后，Takebe博士等接下來將它們緊挨著，放在一個特殊的實驗室培養(yǎng)皿中。兩個“球狀體”被懸浮在一種通常被用來支持類器官生長的凝膠中，然后被放置在一層薄膜上，薄膜覆蓋著一組精心混合的生長培養(yǎng)基。

圖片顯示了腸道類器官開始成形的關(guān)鍵時刻：從兩個“球狀體”過渡到融合的proto-gut（這一結(jié)構(gòu)顯示了肝臟、胰腺和連接膽管的早期形成階段）（圖片來源：Nature；DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1598-0）

接下來，研究小組所做的事情就是觀察。他們發(fā)現(xiàn)，來自每個“球狀體”的細(xì)胞在兩者的邊界相遇后開始轉(zhuǎn)化，將自己以及對方轉(zhuǎn)化為更特化的細(xì)胞。接著，很快地，融合的、不斷變化的球體長出分枝，形成了屬于特定器官的新細(xì)胞群。在70天的時間里，這些細(xì)胞繼續(xù)演變成更精細(xì)、更獨特的細(xì)胞類型。最終，形成的迷你肝-膽-胰類器官（hepato-biliary-pancreatic organoid）開始處理膽汁酸，就好像它們在消化和過濾食物一樣。

圖片來源：辛辛那提兒童醫(yī)院、東京醫(yī)科齒科大學(xué)

論文第一作者Hiroyuki Koike說：“這完全出乎意料，因為我們原本認(rèn)為，需要添加某些成分或需要其它因素來推動這一過程。然而，沒有試圖控制這一生物過程導(dǎo)致了我們的成功。”

辛辛那提兒童醫(yī)院干細(xì)胞和類器官醫(yī)學(xué)中心主任Aaron Zorn博士認(rèn)為，Takebe博士團(tuán)隊獲得整合的器官系統(tǒng)是一項真正的突破，不僅將為研究正常的人類發(fā)育提供前所未有的機會（相比分開培養(yǎng)出的三個類器官，一個相連的類器官系統(tǒng)能夠提供更多的信息），同時還將對疾病診斷和治療產(chǎn)生重要影響（舉例來說，目前的肝臟再生醫(yī)學(xué)途徑缺乏膽管連通性，而多類器官移植系統(tǒng)有望解決這一問題）。

小結(jié)

領(lǐng)域：干細(xì)胞

雜志：Nature

亮點：來自美國和日本的研究團(tuán)隊發(fā)布了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）領(lǐng)域的重大突破：在世界上首次利用iPSC成功同時培育出了三種互相連接的類器官，包括肝臟、胰腺和膽管。這一新進(jìn)展不僅能夠使得科學(xué)家們研究人類組織是如何協(xié)同工作的，還可能會開始減少對基于動物模型的藥物研究的需求，加速醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展。

相關(guān)論文：

[1] Hiroyuki Koike et al. Modelling human hepato-biliary-pancreatic organogenesis from the foregut–midgut boundary. Nature（2019）.

參考資料：

1# World's first three-organoid systemo pens doors for medical research and diagnosis（來源：Cincinnati Children's Hospital Medical Center）

2# iPS細(xì)胞研究新突破 可同時培育3種迷你器官（來源：新華網(wǎng)）

3# Nature | 模擬人肝膽胰腺多器官發(fā)生的類器官模型（來源：BioArt）

4# Three-Organoid System Grown in Lab for the First Time（來源：EDGY）