2019年艾伯特-拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給Max Dale Cooper和Jacques FAP Miller，用于表彰他們發(fā)現(xiàn)了2種不同類型的淋巴細(xì)胞：B細(xì)胞和T細(xì)胞。這一巨大成就揭示了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的組成原理，并促進(jìn)了現(xiàn)代免疫學(xué)的誕生。

為了生存和抵抗病原體的入侵，所有有機(jī)體都進(jìn)化出防御機(jī)制。雖然淋巴細(xì)胞在血液和淋巴液中循環(huán)，但是它們集中在淋巴器官中，如胸腺、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)，以及腸道相關(guān)結(jié)構(gòu)，如扁桃體、腺樣體、派爾集合淋巴結(jié)（Peyer’s patches）和闌尾。

來(lái)自健康供者免疫系統(tǒng)的人T細(xì)胞的掃描電鏡圖，圖片來(lái)自NIAID

胸腺在結(jié)構(gòu)和功能上與其他淋巴器官不同。它在嬰兒中相對(duì)較大，在3歲左右達(dá)到它的最大尺寸，大約重40g，然后逐漸退化成老年時(shí)的殘留結(jié)構(gòu)。

T細(xì)胞依賴性的B細(xì)胞激活

與成年時(shí)切除胸腺的小鼠相比，在斷奶幾周后切除胸腺的新生小鼠出現(xiàn)了健康不良的跡象，比如消瘦。它們的血液循環(huán)和淋巴組織中均存在明顯的淋巴細(xì)胞缺乏。

在無(wú)菌環(huán)境中培養(yǎng)的無(wú)菌小鼠在剛出生時(shí)切除胸腺后未出現(xiàn)任何健康不良跡象，但仍表現(xiàn)出免疫反應(yīng)性缺陷。在剛出生時(shí)切除胸腺的小鼠中移植胸腺組織讓它們能夠像正常小鼠一樣有效地發(fā)揮免疫功能。

家族性免疫缺陷疾病患者為免疫系統(tǒng)發(fā)育提供了更多見(jiàn)解。因先天性無(wú)丙種球蛋白血癥（congenital agammaglobulinemia）導(dǎo)致細(xì)菌反復(fù)感染的男孩，盡管其胸腺和淋巴細(xì)胞水平正常，并且他們可以控制大多數(shù)病毒感染，但是他們的生發(fā)中心和漿細(xì)胞缺乏。

相反，患有威斯科特-奧爾德里奇綜合征（頻繁的耳部感染，濕疹和血小板缺乏）的男孩患有萎縮性胸腺，嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞缺乏，而且盡管漿細(xì)胞及它們產(chǎn)生的免疫球蛋白大量存在，但仍然無(wú)法抵抗單純皰疹病毒感染。

隨著研究深入，更多證據(jù)證實(shí)了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是基于淋巴細(xì)胞的兩種系統(tǒng)：一種T細(xì)胞依賴性的系統(tǒng)，負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫反應(yīng)，比如移植物排斥和控制病毒感染；一種B細(xì)胞依賴性的系統(tǒng)，通過(guò)抗體分泌參與體液免疫反應(yīng)。

近年來(lái)，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞基本上參與組織生理學(xué)和病理學(xué)的各個(gè)方面，不僅參與被認(rèn)為具有真正免疫性的反應(yīng)或疾病，而且還參與新陳代謝、組織修復(fù)、微生態(tài)失調(diào)和懷孕等方面。

對(duì)T細(xì)胞的基礎(chǔ)研究有助于免疫治療邁入新時(shí)代，在這個(gè)新時(shí)代，許多研究人員正在努力尋找治愈癌癥的方法。

可以說(shuō)正是B細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，才使得CAR-T細(xì)胞免疫療法和免疫檢查點(diǎn)阻斷療法等腫瘤免疫療法成為可能。

CAR-T細(xì)胞免疫療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于構(gòu)建一種被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體來(lái)特異性地識(shí)別在癌細(xì)胞表面上表達(dá)的抗原，如B細(xì)胞惡性腫瘤的CD19、CD20和CD22，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的EGFRRVIII。

它在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

近年來(lái)，CAR-T細(xì)胞免疫療法除了被用來(lái)治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進(jìn)后，也有望用來(lái)治療實(shí)體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間。

CAR-T細(xì)胞免疫療法示意圖，圖片來(lái)自Frontiers in Immunology, doi:10.3389/fimmu.2016.00353.

盡管CAR-T細(xì)胞免疫療法在治療血液腫瘤中有巨大的希望，但是同時(shí)也存在較大的副作用。CAR-T細(xì)胞免疫療法帶來(lái)一個(gè)巨大的臨床風(fēng)險(xiǎn)就是細(xì)胞因子風(fēng)暴。

當(dāng)CAR-T細(xì)胞快速殺死癌細(xì)胞時(shí)，產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子會(huì)對(duì)宿主其他組織器官發(fā)起驚人的攻擊，導(dǎo)致高燒、低壓、休克甚至死亡。此外，盡管初步研究已表明CAR-T細(xì)胞免疫療法在實(shí)體瘤方面具有不錯(cuò)的安全性和有效性，但是它對(duì)實(shí)體瘤的治療似乎并沒(méi)有想象中的那么樂(lè)觀。

免疫檢查點(diǎn)阻斷療法通過(guò)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷在T細(xì)胞表面上表達(dá)的諸如CTLA-4和PD-1之類的免疫檢查點(diǎn)的活性，重新激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。

目前最常使用的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法是抗CTLA-4免疫療法和抗PD-1免疫療法。然而，就目前而言，實(shí)際上只有大約20%～40%的患者能夠從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益，兩個(gè)重要因素是免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境中缺乏腫瘤特異性T細(xì)胞和T細(xì)胞經(jīng)歷功能性耗竭。

腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞免疫識(shí)別機(jī)制，圖片來(lái)自Nature Reviews Cancer, doi:10.1038/nrc3239.

近年來(lái)，針對(duì)CAR-T細(xì)胞免疫療法和免疫檢查點(diǎn)阻斷療法等腫瘤免疫療法存在的不足之處，科學(xué)家們又取得了一些新的進(jìn)展，其中包括新的機(jī)制及新型CAR-T細(xì)胞療法。

例如，Simon Heidegger等人近日證實(shí)抗CTLA-4免疫療法及其與抗PD-1免疫療法的聯(lián)合使用都依賴于腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的細(xì)胞質(zhì)RNA受體RIG-I激活。

從機(jī)制上而言，腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的RIG-I信號(hào)誘導(dǎo)caspase-3介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡，CD103+樹(shù)突細(xì)胞交叉呈遞腫瘤相關(guān)抗原，隨后的腫瘤抗原特異性CD8+ T細(xì)胞增殖及其這些T細(xì)胞在腫瘤組織內(nèi)部的積累。

而Sara Ghorashian等人也開(kāi)發(fā)出一種旨在更快靶向癌細(xì)胞并導(dǎo)致更少副作用的新型CAR-T細(xì)胞療法。在這種方法中，患者自身的T細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因改造后含有一種稱為CAT-19的新型CAR分子。

他們發(fā)現(xiàn)在接受這種CAR-T細(xì)胞治療后，其中的12名無(wú)法治愈的ALL患者在3個(gè)月后癌細(xì)胞被清除，并且5名患者仍然保持無(wú)瘤狀態(tài)，而且副作用更小。

除此之外，Irving Weissman等人發(fā)現(xiàn)一種稱為CD24的蛋白也可以發(fā)出"不要吃我"的信號(hào)，并被癌細(xì)胞用來(lái)保護(hù)自己。與正常細(xì)胞和周?chē)M織相比，許多癌癥表達(dá)豐富的CD24。

他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞能夠通過(guò)一種稱為siglecl -10的受體感知CD24信號(hào)。而且，如果將患者的癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞混合在培養(yǎng)皿中，然后阻斷CD24和siglecl -10之間的相互作用，巨噬細(xì)胞就會(huì)吞噬癌細(xì)胞。

不過(guò)，這些實(shí)驗(yàn)大多還處于基礎(chǔ)階段，距離臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。

除此之外，近年來(lái)Treg上的其他生物標(biāo)志物的研究也層出不窮。比較引人注意的是II型腫瘤壞死因子受體（TNFR2），新的證據(jù)顯示TNFR2可能是腫瘤免疫療法的一種潛在重要靶點(diǎn)。

TNFR2表達(dá)在多種類型的癌細(xì)胞和免疫抑制性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表面上-這些Treg細(xì)胞可浸潤(rùn)到腫瘤中抑制免疫系統(tǒng)活性。

該TNF-TNFR2在Treg上的作用是澳門(mén)大學(xué)陳新教授的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，后來(lái)被哈佛麻省總院Faustman團(tuán)隊(duì)及其他團(tuán)隊(duì)進(jìn)行follow-up研究。而他們的研究均表明，TNFR2是目前以Treg為治療基礎(chǔ)的腫瘤治療的最優(yōu)靶點(diǎn)之一。

TNFR2大量表達(dá)于很多人類腫瘤（包括腎細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、皮膚非霍奇金淋巴瘤和卵巢癌）表面，而且TNFR2+Treg細(xì)胞大量存在于腫瘤微環(huán)境中。

他們的研究表明，TNFR2拮抗劑有望通過(guò)阻斷T細(xì)胞中的免疫檢查點(diǎn)分子，并同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞抗原起到抗癌作用。同時(shí)，TNFR2拮抗劑可消除Treg細(xì)胞的活性，增強(qiáng)當(dāng)前的免疫療法的療效。

除此之外，TNFR2拮抗劑可能潛在地成為免疫檢查點(diǎn)阻斷癌癥療法的更安全和更為針對(duì)性的替代療法，這是因?yàn)榫奂诙喾N癌癥的腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞表面上的TNFR表達(dá)似乎要比諸如CTLA-4和PD-1之類的免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)更具有選擇性。

腫瘤免疫治療及免疫藥物毫無(wú)疑問(wèn)是一場(chǎng)革命，給很多晚期患者帶來(lái)了希望。而搞清楚基礎(chǔ)工作及分子通路正常的生理學(xué)功能必不可少。希望我們可以靜下心來(lái)，做好基礎(chǔ)工作，讓未來(lái)可期，看未來(lái)已來(lái)！

TNFR2有望成為下一個(gè)可應(yīng)用于臨床腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)嗎？讓我們拭目以待！

參考文獻(xiàn)：

1.Max Dale Cooper et al. Discovery of 2 Distinctive Lineages of Lymphocytes, T Cells and B Cells, as the Basis of the Adaptive Immune System and Immunologic Function. JAMA, 2019, doi:10.1001/jama.2019.13815.

2.Simon Heidegger et al. RIG-I activation is critical for responsiveness to checkpoint blockade. Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aau8943.

3.Sara Ghorashian et al. Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0549-5.

4.Bryan D. Choi et al. CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity. Nature Biotechnology, 2019, doi:10.1038/s41587-019-0192-1.

5.Katrin Mestermann et al. The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR T cells. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau5907.

6. Éva S. Vanamee et al. TNFR2: A Novel Target for Cancer Immunotherapy. Trends in Molecular Medicine, 2017, doi:10.1016/j.molmed.2017.09.007.

7. Chen X, Subleski J J, Kopf H, et al. Cutting edge: expression of TNFR2 defines a maximally suppressive subset of mouse CD4+CD25+FoxP3+ T regulatory cells: applicability to tumor-infiltrating T regulatory cells[J]. Journal of Immunology, 2008, 180(10):6467-6471.