個體化療法的進(jìn)步，使得罕見病患者有機(jī)會擺脫藩籬，找到適用的治療方法。FDA CDER主任Woodcock醫(yī)生、CBER主任Marks博士在最新出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表評論文章，談個體化療法時代的監(jiān)管。

借助于近年來取得的科學(xué)進(jìn)展，醫(yī)生和專家可通過量身定制的療法，幫助、甚至治愈攜帶可能致命的罕見基因突變的患者。最新一期的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine，NEJM），發(fā)表了來自于波士頓兒童醫(yī)院的J. Kim和C. Hu等的論文，報道采用N-of-1模式和針對患者定制的反義寡核苷酸方法（antisense oligonucleotides，ASOs），成功治療一名患有罕見的Batten遺傳病的兒童患者。這里的N-of-1，也稱為單受試者臨床試驗，指在研究不同干預(yù)措施的療效或副作用的試驗中，把單個患者作為唯一的觀察對象。同期的NEJM，發(fā)表CDER主任Janet Woodcock醫(yī)生與CBER主任Peter Marks博士聯(lián)合署名的評論文章，說明了將這些新技術(shù)用于真正的個體化藥物開發(fā)的途徑。

▲CDER主任Janet Woodcock醫(yī)生（左），CBER主任Peter Marks博士（右）

（圖片來源：FDA官網(wǎng)）

快速跟進(jìn)

Woodcock醫(yī)生與Marks博士認(rèn)為，這種“反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）的藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)方法，在個體化領(lǐng)域進(jìn)展最快，但很快就會有其它類型的療法跟進(jìn)，包括個體化細(xì)胞和基因療法。”

這種為患者量身定制的個體化治療所采取的模式是，學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的臨床研究人員迅速發(fā)現(xiàn)特定突變，查明導(dǎo)致某些罕見疾病表型的假定機(jī)制。之后委托第三方生產(chǎn)ASOs或其它化合物；研究人員使用體外試驗或動物模型進(jìn)行評估；借助專業(yè)實驗室開展安全檢測，支持首次人體試驗；由合同生產(chǎn)商生產(chǎn)臨床級藥品。

監(jiān)管難點

根據(jù)FDA發(fā)言人披露，預(yù)期FDA將會很快推出個體化療法監(jiān)管指南。但在Woodcock醫(yī)生與Marks博士聯(lián)合署名在評論中，提出了一系列問題，表明在制定相關(guān)指南上，面臨諸多困難。這些困難包括，在將人體暴露在新藥面前，需要什么樣的證據(jù)？即便相關(guān)療法是針對發(fā)展迅速、致命的疾病，如果導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡情況，也不可接受。因此，所需的安全性的最低保證是什么？機(jī)制或機(jī)能數(shù)據(jù)應(yīng)該有多少說服力？如何選擇劑量和方案？應(yīng)對產(chǎn)品進(jìn)行多少特性鑒定？患者情況的緊迫性或最終可以治療的人數(shù)如何影響決策過程？

圖片來源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊根據(jù)參考資料[1]整理

作者認(rèn)為，這種新的藥物發(fā)現(xiàn)范式還提出了多個倫理和社會學(xué)問題。傳統(tǒng)上，患者是作為臨床試驗的參與者，而在N-of-1模式中，患者及其家屬的作用更像是項目協(xié)作者。療效方面，有時會出現(xiàn)照護(hù)者或患者認(rèn)為疾病有所改善或穩(wěn)定，但研究人員并不認(rèn)同，真實情況或許會事與愿違。因此，在開始治療前，應(yīng)該討論停止治療的標(biāo)準(zhǔn)。理想的情況，在倫理學(xué)家的協(xié)助下，在用藥之前，就有效的評價措施達(dá)成共識。需要考慮如何應(yīng)對這種藥物開發(fā)范例的偶然失敗，難免會遭遇這樣的失敗，往往會與嚴(yán)重不良事件相關(guān)。如果干預(yù)似乎有幫助，隨后又確定了其他有相同突變的患者，則還需要考慮如何開展干預(yù)。

借鑒成功做法？

兩位主任認(rèn)為，在更大的范圍內(nèi)，需要考慮這種截短的程序如何適應(yīng)藥物開發(fā)所針對的范圍：治療1名、10名患者，與治療數(shù)以千計的患者有何區(qū)別？盡管FDA與其它監(jiān)管機(jī)構(gòu)規(guī)定，針對罕見、嚴(yán)重疾病，允許簡化數(shù)據(jù)生成；但針對單個患者的計劃，可能成為最低程度的臨床前評估的底線。但對于疾病嚴(yán)重情況與單個患者相同，但比單個患者的情況稍多的情況，應(yīng)該如何抬高底線？

如果這樣的個體化干預(yù)變得普遍并且成功，那么監(jiān)管批準(zhǔn)和生產(chǎn)可持續(xù)性的問題也將變得很重要。類似的情況，是某些抗蛇毒血清類產(chǎn)品，這些產(chǎn)品并沒有正式獲得批準(zhǔn)，名義上只是用于研究用途，但已經(jīng)投入使用數(shù)十年，一直由非營利組織或政府組織維持。如果干預(yù)措施密切相關(guān)，那么作為針對明確表征的原型產(chǎn)品的變通，獲批有可能是可行的。因為生產(chǎn)成本不菲，尤其是對于基因療法而言，為這些干預(yù)措施尋找可持續(xù)的資金支持，可能會面臨挑戰(zhàn)。FDA希望，在未來的幾個月間，聽取來自于學(xué)術(shù)界、患者權(quán)益組織和其它利益攸關(guān)方的建議、意見，以解決這些問題。

期待已久，樂見其成

在隨后接受STAT采訪時，Woodcock醫(yī)生表示，隨著時間的推移，藥物的靶向與開發(fā)的方式都發(fā)生了變化?，F(xiàn)在有更多的科學(xué)研究，可以用于治療罕見病。去年FDA批準(zhǔn)的新藥中，58%是針對罕見病的。對于新興的N-of-1方法，期待已久，樂見其成。

Woodcock醫(yī)生認(rèn)為，疾病亞群越來越小，已經(jīng)有多項針對的疾病亞群非常小的藥物開發(fā)，對于藥品監(jiān)管，深入到這樣小的亞群，只是時間問題。N-of-1方法相關(guān)的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，現(xiàn)在還屬于學(xué)術(shù)醫(yī)療的范疇。常見的藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)，并非如此，通常是由生物醫(yī)藥公司帶頭。這使得N-of-1方法顯得非常獨特。Woodcock醫(yī)生表示，自己不會評論任何特定N-of-1研究中的成功。但相關(guān)進(jìn)展表明，憑借現(xiàn)代科技，我們能夠確實治療那些最罕見的疾病。

在被問及是否有N-of-1方法針對多個患者的可持續(xù)路徑？是否可以復(fù)制這樣的方式時，Woodcock醫(yī)生表示，是否可以采取類似于現(xiàn)在的流感疫苗開發(fā)方法，開發(fā)出一種方法治療這些只發(fā)現(xiàn)一名患者的疾??？每年都安排疫苗生產(chǎn)，但每次都使用不同的毒株。也許能對這些罕見的疾病做類似的事情。

Woodcock醫(yī)生表示，費用問題，仍然需要討論。好的想法一經(jīng)提出，生命科學(xué)生態(tài)圈的各個部分就會爭相考慮如何實現(xiàn)目標(biāo)。顯然，這種N-of-1方法，成本不可能像現(xiàn)在的許多罕見疾病那樣不可持續(xù)。很多罕見病患者是兒童，需要大家群策群力，一起解決這個問題。如果在科學(xué)上，有能力開發(fā)治療這些罕見疾病的方法，就應(yīng)該找到一種解決方法。

了解越深，希望越好

到目前為止，N-of-1方法都由學(xué)術(shù)研究引領(lǐng)，那么專利如何運作？為個人定制的藥物申請專利，有何好處？Woodcock醫(yī)生認(rèn)為，如果只是針對一個人的專利，真正的效果究竟如何？雖然這種干預(yù)可能只針對一位患者，但可能會促進(jìn)基因組測序的開展，從而發(fā)現(xiàn)更多患有同樣疾病的患者。這就不是單個患者（N-of-1），而是一小群患者。如果同樣的療法可以治療4位患者，情況又將如何？

Woodcock醫(yī)生在受訪時表示，CDER正在與CBER、國家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心（National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS），以及美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的多個小組密切合作，這些可以被認(rèn)為是在政府層面開展的工作。如果N-of-1的應(yīng)用變得越來越普遍，F(xiàn)DA就必須制定政策和規(guī)程。需要一種對所有人都公平的標(biāo)準(zhǔn)化方法。目前，F(xiàn)DA正處在正處于指南聚攏成文的早期階段，但因為題目太新，對此并沒有太多經(jīng)驗。Woodcock醫(yī)生認(rèn)為，《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）中有遺傳疾病相關(guān)的內(nèi)容。一旦具有某種干預(yù)的經(jīng)驗，就可以外推，對第2、第3或第4種情況，還將沒有那么多要求嗎？法律確實談?wù)摰搅诉@一點，但是監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須考慮如何將其變?yōu)楝F(xiàn)實。

對于很多患者有意向?qū)W術(shù)界尋求幫助，尋找符合自己情況的N-of-1治療方式，Woodcock醫(yī)生認(rèn)為，患者家庭需要與學(xué)術(shù)醫(yī)療中心的相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜液献鳌榇诵枰冻龊芏嗯?。自從《孤兒藥法案》通過以來，很多罕見病患者仍然看不到希望?，F(xiàn)在罕見病患者有機(jī)會擺脫藩籬，通過各種途徑掌控自己的事情，找到治療方法。這樣的方式，會提高許多人的期望和希翼，但可能并沒有足夠多的學(xué)術(shù)界人士。但令人鼓舞的是，科技正在進(jìn)步。隨著大家對相關(guān)領(lǐng)域的了解越來越深入，有望越來越好。

參考資料

[1] J Kim, C Hu, C Achkar, et al. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. N Engl J Med, Oct 9, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1813279

[2] J Woodcock, P Marks. Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies. Oct 9, 2019. DOI: 10.1056/NEJMe1911295

[3] Meghana Keshavan. After a bespoke therapy rescues a young girl, the FDA considers advance of individualized treatments. Oct 9, 2019. Retrieved Oct 10, 2019 from https://www.statnews.com/2019/10/09/fda-considers-advance-individualized-treatments/

[4] Lillie, Elizabeth O et al. “The n-of-1 clinical trial: the ultimate strategy for individualizing medicine?” Personalized medicine vol. 8,2 (2011): 161-173. doi:10.2217/pme.11.7

[5] 114th Congress. 21st Century Cures Act. Dec 13, 2016. Retrieved Oct 10, 2019 from https://www.congress.gov/bill/114th-congress/house-bill/34/text?overview=closed