近期，呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗研發(fā)領(lǐng)域的新聞密集出現(xiàn)，成為新藥研發(fā)關(guān)注的熱點。首先是FDA授予楊森的RSV疫苗突破性療法認(rèn)定，其次，全球的大型制藥企業(yè)（如賽諾菲、GSK、輝瑞、楊森等）和生物技術(shù)公司（如Novavax、Bavarian Nordic）都紛紛啟動多項臨床試驗。另外很多新興的創(chuàng)業(yè)公司也完成大額融資，例如Icosavax（5100萬美元）、Meissa(3000萬美元) 。中國的生物技術(shù)公司艾棣維欣生物制藥(Advaccine)近日也宣布成功完成I期臨床試驗。大家都試圖在RSV這個最重要的呼吸道疫苗領(lǐng)域率先實現(xiàn)突破，搶占數(shù)十億美元的市場。

RSV感染與疫苗需求

呼吸道合胞病毒（RSV）可以導(dǎo)致上呼吸道感染（如感冒樣癥狀）和下呼吸道感染（如細(xì)支氣管炎和肺炎），它是導(dǎo)致1歲以內(nèi)嬰兒患細(xì)支氣管炎和肺炎的最常見原因。根據(jù)WHO的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，全球每年超過3300萬例次的急性下呼吸道感染，300多萬次就診以及11萬多例死亡與RSV感染有關(guān)。

除兒童之外，RSV感染在高齡人群中也造成了巨大的疾病負(fù)擔(dān)。美國流行病學(xué)調(diào)查顯示，65歲以上高齡人群每年因RSV感染死亡率為7.2例/10萬人，全球每年因RSV產(chǎn)生的直接經(jīng)濟負(fù)擔(dān)超過800億美元。

因此，RSV在新疫苗研發(fā)領(lǐng)域一直是皇冠上的明珠，醫(yī)藥市場專業(yè)咨詢機構(gòu)EvaluatePharma曾于2018年發(fā)布市場調(diào)研報告《World Preview 2018，Outlook to 2024》，預(yù)測了最具商業(yè)潛力的5款在研疫苗，其中兩款都是RSV疫苗。如果成功上市，其在2024年的銷售額合計將達到25億美元。

來源：EvaluatePharma

但是，RSV疫苗研發(fā)的難度和挑戰(zhàn)也很高。2007年世界衛(wèi)生組織專家Stanley A. Plotkin教授做了關(guān)于全球最重要的十項疫苗產(chǎn)品研發(fā)進展的預(yù)測。十多年之后的今天，清單中的大多數(shù)疫苗產(chǎn)品都成功上市，但是RSV疫苗缺席了。

圖2. 世界衛(wèi)生組織專家Stanley A. Plotkin教授關(guān)于疫苗研發(fā)進展預(yù)測（2007年）及實現(xiàn)結(jié)果（2017年）

RSV疫苗艱難的研發(fā)歷程

自1957年首次發(fā)現(xiàn)RSV病毒以來，疫苗的研發(fā)很快啟動。不幸的是1960年代輝瑞公司甲醛滅活RSV疫苗（FI-RSV）臨床試驗中出現(xiàn)了重大挫折，有80%以上的受試幼齡兒童因為感染RSV后發(fā)生了嚴(yán)重的肺炎，其中兩名兒童最終死亡。該事件導(dǎo)致RSV疫苗研發(fā)進入了漫長的沉寂期。

在隨后的60年里，僅有兩款產(chǎn)品獲批用于RSV感染的預(yù)防，靜脈注射用RSV免疫球蛋白和帕利珠單抗（palivizumab），但是兩者應(yīng)用人群很窄，尤其后者僅限用于具有多項下呼吸道重度感染危險因素的兒童及早產(chǎn)兒童，而且高昂的價格進一步限制了其使用人群。

近十年以來，RSV疫苗研發(fā)進展迅速，基于病毒顆粒、基于載體、病毒亞單位以及減毒疫苗等各種技術(shù)手段開發(fā)的產(chǎn)品紛紛進入臨床研發(fā)階段。RSV疫苗卻一直以臨床研發(fā)失敗率高而著稱：從臨床試驗公開注冊平臺統(tǒng)計的數(shù)據(jù)顯示，自2015年以來超過40%的RSV疫苗及抗體研發(fā)項目終止。持續(xù)追蹤RSV疫苗研發(fā)進展的PATH組織定期會公布統(tǒng)計，處于臨床研發(fā)階段的項目此消彼長。

圖3. 目前全球在研的RSV疫苗品種（來自PATH組織）

根據(jù)目前學(xué)術(shù)界及工業(yè)界的共識，RSV疫苗的設(shè)計與研發(fā)需要克服兩大難題，第一，如何讓接種者產(chǎn)生足夠水平的針對RSV病毒的抗體并提供持續(xù)保護；第二，如何避免接種者再次感染RSV病毒時出現(xiàn)重度肺部病理性損傷（即VED）。對于第一項難題，隨著目前針對RSV病毒學(xué)的研究深入，對疫苗抗原優(yōu)化和結(jié)構(gòu)改造，以及新佐劑的應(yīng)用等的日趨完善，激發(fā)足夠量的中和抗體已不是很大的挑戰(zhàn)；但是第二個難題VED，為各個RSV的臨床項目籠罩了重重陰云。

RSV疫苗研發(fā)領(lǐng)域最受關(guān)注的Novavax公司的RSV F疫苗（ResVax），在臨床III期試驗未達到主要終點指標(biāo)。MedImmune的RSV F新佐劑疫苗、BBG2Na G多肽疫苗，都因VED現(xiàn)象而終止臨床。

Treg細(xì)胞調(diào)控技術(shù)與RSV疫苗的曙光

近年來隨著細(xì)胞免疫學(xué)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（即Treg）在諸多自身免疫性疾病和炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中起到關(guān)鍵的抑制作用，相關(guān)疾病都可以由Treg細(xì)胞亞群水平不足來闡釋，即細(xì)胞免疫過度活躍，會導(dǎo)致自身攻擊，需要Treg細(xì)胞起到至關(guān)重要的負(fù)反饋平衡作用。因為VED現(xiàn)象是疫苗誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫過度激活，最新基于免疫學(xué)的疫苗研發(fā)思路認(rèn)為，理想的RSV疫苗需要在激活抗體的同時誘導(dǎo)Treg抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，以期根本解決困擾RSV疫苗開發(fā)近60年的VED難題。

專注于Treg細(xì)胞調(diào)控技術(shù)研究的中國公司艾棣維欣生物制藥在此免疫學(xué)基礎(chǔ)上，率先使用了Treg調(diào)控技術(shù)針對VED自主設(shè)計研發(fā)了RSV疫苗BARS13，成功地誘導(dǎo)出具備負(fù)調(diào)控能力的Treg細(xì)胞，對RSV中VED肺炎進行有效的控制，同時其佐劑設(shè)計使抗體水平也大幅度提高。

近期，BARS13成功完成了澳洲的I期臨床試驗。試驗采用隨機、雙盲設(shè)計，評估BARS13應(yīng)用于健康成年受試者（FIH）的安全性和耐受性，并探索BARS13的特異性抗體反應(yīng)以及細(xì)胞免疫學(xué)變化。該試驗成功達到I期的臨床終點，并為后續(xù)RSV疫苗目標(biāo)人群（老年人及嬰幼兒）的劑量摸索、免疫程序優(yōu)化以及國際多中心確證性臨床奠定了堅實基礎(chǔ)。

我們看到，隨著免疫學(xué)研究的不斷深入，RSV疫苗的研發(fā)已看到了曙光。中國的生物技術(shù)公司也開始在國際疫苗研發(fā)格局中占據(jù)第一梯隊領(lǐng)先地位，引領(lǐng)全球的研發(fā)潮流。