2018年8月，在美國(guó)科羅拉多州丹佛市的一家餐廳，斯蒂芬· 埃斯特拉達(dá)（Stephen Estrada）先生和他相戀十年的戀人終于十指相扣，走進(jìn)了他們夢(mèng)寐以求的婚姻殿堂。在場(chǎng)的親朋好友為他們歡呼祝福的同時(shí)，也為他們所經(jīng)歷的一切流下了激動(dòng)的淚水。

年僅32歲的埃斯特拉達(dá)是一名晚期結(jié)腸癌患者，四年前的一紙?jiān)\斷使他們?nèi)∠嗽疽延?jì)劃好的婚禮，而放、化療的失敗更是讓這個(gè)年輕人看不到任何生的希望 。是免疫療法的誕生，才挽救了埃斯特拉達(dá)的生命。

然而，并非所有的結(jié)直腸癌患者都像埃斯特拉達(dá)這么幸運(yùn)。在這些創(chuàng)新結(jié)直腸癌療法出現(xiàn)的背后，是人們長(zhǎng)達(dá)一百多年的“尋因求藥”之路。

古人眼中的絕癥

大腸是消化系統(tǒng)的最后一部分，由盲腸、結(jié)腸和直腸組成，主要負(fù)責(zé)進(jìn)一步吸收水分和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及排泄代謝廢物。發(fā)生在結(jié)腸或直腸上的癌癥就叫結(jié)腸癌或直腸癌，俗稱“大腸癌”。由于這兩種癌癥的發(fā)病機(jī)理、診療原則相似，所以醫(yī)學(xué)上將它們統(tǒng)稱為“結(jié)直腸癌”。

人類已經(jīng)受結(jié)直腸癌這種疾病影響了幾千年。據(jù)記載，在大約6000年前，中國(guó)古人已經(jīng)開始用中草藥來(lái)治療這種疾??；古希臘人和古印度人則推薦用橄欖油、芥末等來(lái)預(yù)防和治療該疾病。不過(guò)，對(duì)結(jié)直腸癌了解最多的恐怕要屬尼羅河流域的古埃及人了。在考古人員出土的古埃及醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，不僅介紹了治療直腸疾病的詳細(xì)方法，而且還記載了40多種治療結(jié)腸和直腸疾病的藥物，包括灌腸劑、蜂蜜、面粉，以及含有蜂蜜和甜啤酒的直腸注射劑等。但是在古人看來(lái)，結(jié)直腸癌是一種無(wú)法治愈的疾病。

女裁縫引發(fā)的遺傳研究

時(shí)光穿梭到了18、19世紀(jì)，在這個(gè)時(shí)期，手術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展使結(jié)直腸癌的治療技術(shù)得到極大提高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在1900年之前最著名的12位外科醫(yī)生進(jìn)行的1500例直腸癌切除手術(shù)中，手術(shù)死亡率已降到20.9％。但對(duì)于結(jié)直腸癌的發(fā)病原因，科學(xué)家們依然知之甚少。直到19世紀(jì)末，一次偶然的談話，開啟了科學(xué)家探索結(jié)直腸癌與遺傳之間關(guān)系的大門。

1895年，美國(guó)病理學(xué)家吳愛哲（Aldred Scott Warthin）發(fā)現(xiàn)他家的一位女裁縫悶悶不樂(lè)，便問(wèn)其原因。這位女裁縫傾訴道，她家族幾代人中有很多都死于癌癥，所以她擔(dān)心自己也難逃此劫。不出所料，女裁縫最后也死于了癌癥。眼前這一幕悲劇讓吳愛哲感到痛惜和震驚，同時(shí)受過(guò)專業(yè)訓(xùn)練的他產(chǎn)生了一種直覺(jué)——這很可能是一種遺傳性疾病。經(jīng)過(guò)多年研究后，吳愛哲于1913年發(fā)表了他的研究成果：在女裁縫家族中，癌癥患者的后代也多患有癌癥；非癌癥患者的后代則無(wú)一人得癌。

▲吳愛哲博士畫下的女裁縫一家族譜分析，癌癥患者后代也更容易患有癌癥（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

然而，就在人們向揭示結(jié)直腸癌與遺傳之間關(guān)系剛邁出一步的時(shí)候，吳愛哲博士去世了，這使得該研究從1937年開始被束之高閣。直到20世紀(jì)60年代，這一被遺忘了25年的研究才重新走進(jìn)科學(xué)家的視野。

1962年，在美國(guó)內(nèi)布拉斯加州一所醫(yī)院當(dāng)住院醫(yī)師的遺傳學(xué)家亨利·林奇（Henry T. Lynch）遇到了一位酗酒的患者，當(dāng)問(wèn)其為何過(guò)度飲酒時(shí)，該男子說(shuō)“我知道，我將會(huì)像家中的每個(gè)人一樣死于癌癥，而且可能是結(jié)腸癌”。果不其然，該男子不久便被診斷患了癌癥。和吳愛哲博士一樣，林奇醫(yī)生也覺(jué)察到這可能是一種遺傳病。好奇心驅(qū)使他開始了對(duì)該男子家族的研究。巧合的是，吳愛哲博士生前所在的密西根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一位博士知道了林奇正在做的工作，便邀請(qǐng)他來(lái)繼續(xù)女裁縫家族的研究。

▲“腫瘤遺傳學(xué)之父”亨利·林奇（Henry T. Lynch）醫(yī)生（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

當(dāng)時(shí)，學(xué)術(shù)界認(rèn)為遺傳性結(jié)直腸癌都和大腸內(nèi)壁上長(zhǎng)的息肉相關(guān)。但是經(jīng)過(guò)大量研究后，林奇團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)該男子家族中的結(jié)直腸癌患者并沒(méi)有多發(fā)性結(jié)腸息肉，而且該男子家族結(jié)腸癌患者和女裁縫家族癌癥患者都有明確的常染色體顯性遺傳、發(fā)病年齡早等特點(diǎn)。然而林奇的這一發(fā)現(xiàn)遭到了質(zhì)疑，因?yàn)楫?dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為癌癥是由環(huán)境因素引起的，與遺傳無(wú)關(guān)。直到20世紀(jì)八十年代，結(jié)直腸癌可以由遺傳引起的觀點(diǎn)才逐漸被人接受，Gardner綜合征、輕型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP）等更多遺傳性結(jié)直腸癌也相繼被發(fā)現(xiàn)。為了紀(jì)念林奇的貢獻(xiàn)，人們用“林奇綜合征”（也叫“遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌”）來(lái)稱呼這種家族遺傳結(jié)直腸癌。

因炎致癌

其實(shí)，在結(jié)直腸癌中，遺傳只占了一小部分，大部分結(jié)直腸癌與遺傳無(wú)關(guān)。1925年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一種叫作炎癥性腸?。↖BD）的疾病與結(jié)直腸癌的形成有關(guān)。此后幾十年間，一系列相關(guān)研究的開展讓人們對(duì)炎癥與結(jié)直腸癌的關(guān)系有了更深刻的理解和認(rèn)識(shí)?？茖W(xué)家們現(xiàn)在已經(jīng)知道，無(wú)論是散發(fā)性（sporadic）結(jié)直腸癌，還是遺傳性結(jié)直腸癌，都和炎癥有關(guān)。炎癥性腸病主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩?。ㄒ环N胃腸道的慢性炎癥）兩種，其中結(jié)腸是炎癥性腸病患者腫瘤的主要發(fā)生部位。

盡管炎癥性腸病相關(guān)的結(jié)直腸癌（IBD-CRC）僅占所有結(jié)直腸癌病例的1-2%，但它仍是結(jié)直腸癌的三大高危因素之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，炎癥性腸病患者得結(jié)直腸癌的幾率是普通人群的6倍，約20%的炎癥性腸病患者會(huì)在30年內(nèi)發(fā)展成為結(jié)直腸癌。最新的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病的形成與腸道屏障功能缺陷、腸道內(nèi)的微生物反應(yīng)、先天免疫調(diào)節(jié)等多種因素有關(guān)，服用阿司匹林等非甾體抗炎藥可以降低結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

揪出幕后“元兇”

20世紀(jì)末和21世紀(jì)初，隨著人們對(duì)結(jié)直腸癌了解的增加，以及分子生物學(xué)、基因測(cè)序等學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們逐漸找到了結(jié)直腸癌背后的始作俑者。

1987年，英國(guó)牛津大學(xué)沃爾特·博德默（Walter Bodmer）教授發(fā)現(xiàn)遺傳性結(jié)直腸癌“家族性腺瘤性息肉病”（Familial Adenomatous Polyposis, FAP）的形成和5號(hào)染色體上一種名為APC（adenomatous polyposis coli）的基因突變有關(guān)；六年后，其它科學(xué)家發(fā)現(xiàn)“林奇綜合征”與2號(hào)染色體上存在的微衛(wèi)星（細(xì)胞基因組中重復(fù)、簡(jiǎn)單的DNA序列）不穩(wěn)定（MSI）現(xiàn)象有關(guān)。這兩個(gè)重大發(fā)現(xiàn)不僅揭開了困擾這些家族幾代人的迷霧，也使科學(xué)家第一次從分子水平上來(lái)了解這種疾病。

后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，APC是一種抑癌基因，正常情況下具有阻止細(xì)胞過(guò)度增殖的作用，當(dāng)它發(fā)生突變后，細(xì)胞就會(huì)失控而成癌細(xì)胞。更重要的是，APC基因不僅與FAP有關(guān)，在散發(fā)性結(jié)直腸癌中的突變率也高達(dá)80%，而60-65%的結(jié)直腸癌屬于散發(fā)性。

▲結(jié)直腸癌分類（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[3]）

對(duì)于林奇綜合征，科學(xué)家們現(xiàn)在已經(jīng)知道，它是由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因突變導(dǎo)致的，其中前四個(gè)基因均屬錯(cuò)配修復(fù)基因，當(dāng)它們突變時(shí)，DNA復(fù)制出現(xiàn)的錯(cuò)誤不能得到及時(shí)糾正，就會(huì)導(dǎo)致基因突變?cè)絹?lái)越多，進(jìn)而形成腫瘤。而且后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，部分散發(fā)性結(jié)直腸癌擁有和林奇綜合征相同的致病機(jī)制。在全部結(jié)直腸癌病例中，雖然林奇綜合征只占2-3%左右，但是有70-90%的林奇綜合征患者會(huì)發(fā)生結(jié)直腸癌。

▲結(jié)直腸癌致病機(jī)制（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[4]）

得益于基因組學(xué)的發(fā)展，2003年，科學(xué)家首次對(duì)人類疾病的基因家族進(jìn)行系統(tǒng)分析，在對(duì)酪氨酸激酶基因家族的分析中發(fā)現(xiàn)了與30%結(jié)腸癌病例相關(guān)的基因突變。2006-2007年，美國(guó)科學(xué)家成功繪制出了結(jié)腸癌等癌癥的基因序列圖譜,并確定了近200個(gè)與這些疾病關(guān)聯(lián)的基因。這些里程碑式的成果為研究人員開發(fā)針對(duì)結(jié)直腸癌的靶向療法奠定了夯實(shí)的基礎(chǔ)。

靶向療法時(shí)代

和其它癌癥一樣，手術(shù)、放療、化療“三劍客”一直是結(jié)直腸癌的主要治療手段，但是這些療法屬于癌癥通用療法，并不精準(zhǔn)。直到2004年，結(jié)直腸癌才迎來(lái)了兩款靶向藥物：EGFR抑制劑Erbitux（cetuximab，西妥昔單抗）和VEGF抑制劑Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）。

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）可通過(guò)與配體結(jié)合將信號(hào)傳導(dǎo)傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，控制細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、侵襲及血管形成。研究發(fā)現(xiàn)，49%-82%的結(jié)直腸癌存在EGFR過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，因此Erbitux可通過(guò)抑制癌細(xì)胞表面的EGFR來(lái)殺死癌細(xì)胞。

Avastin的作用機(jī)制與Erbitux不同。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)建立自身的血管網(wǎng)絡(luò)來(lái)獲取增長(zhǎng)、繁殖所需的“營(yíng)養(yǎng)”，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是腫瘤血管生長(zhǎng)中所必需的一種蛋白質(zhì)。因此，Avastin通過(guò)與VEGF結(jié)合，防止它們與VEGF受體（VEGFR）結(jié)合，切斷腫瘤的“輸養(yǎng)渠道”來(lái)抑制其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。值得一提的是，Avastin也是癌癥治療史上首個(gè)“通過(guò)抑制血管生長(zhǎng)來(lái)遏止腫瘤增生”的靶向藥。

▲Avastin作用機(jī)理（圖片來(lái)源：avastin.com）

目前，以EGFR、VEGF/VEGFR等為靶點(diǎn)的靶向藥物已成為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新方向（見下表）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約25%的結(jié)直腸癌患者在診斷時(shí)就已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，約50%的結(jié)直腸癌患者最終都難逃發(fā)生轉(zhuǎn)移的命運(yùn)。在靶向療法出現(xiàn)以前，接受單純化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的中位總生存期約為20個(gè)月；如今靶向藥物與化療強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合將這一數(shù)字提高到了30個(gè)月左右，使患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了56%，而有些臨床效果好的患者更是達(dá)到了40個(gè)月左右，幾乎翻了一倍！

不過(guò)，“靶向藥+化療”這對(duì)組合并非完美無(wú)缺，因?yàn)橛行┩砥诮Y(jié)直腸癌患者在接受治療后依然會(huì)復(fù)發(fā)，對(duì)于這類患者，治療選擇非常有限。但是，這一情況現(xiàn)在逐漸改變，除了瑞戈非尼和化療藥物L(fēng)onsurf（TAS-102）外，2018年9月，藥明康德合作伙伴和記黃埔自主研發(fā)的一款新型高選擇性VEGFR抑制劑愛優(yōu)特（呋喹替尼）在中國(guó)獲批上市，該藥不僅將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了35%，而且還將疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了74%，為接受過(guò)一線、二線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者帶來(lái)了新的希望。

對(duì)“基因”下藥

21世紀(jì)，隨著對(duì)結(jié)直腸癌研究的不斷深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌是一種復(fù)雜的、高度分子異質(zhì)性的疾病，并發(fā)現(xiàn)了更多與結(jié)直腸癌有關(guān)的基因。研究發(fā)現(xiàn)：35-45%的結(jié)直腸癌患者中存在KRAS基因突變；約15%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有BRAF基因突變；大約有5%的結(jié)直腸癌患者是由微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）導(dǎo)致；還有一些結(jié)直腸癌與PIK3CA突變、HER2擴(kuò)增和NTRK基因融合等有關(guān)。

隨著這些藏在背后的基因“元兇”被一一揪出，結(jié)直腸癌的治療也開始走入對(duì)基因“下藥”的精準(zhǔn)治療時(shí)代。目前，已經(jīng)有幾款針對(duì)特定基因突變的創(chuàng)新療法獲批上市（見下表），例如百時(shí)美施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）單藥以及Opdivo和CTLA-4 抑制劑Yervoy（ipilimumab）的聯(lián)合療法，均已被美國(guó)FDA獲批治療攜帶有MSI-H或dMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。此外，研究人員目前還在開發(fā)針對(duì)攜帶BRAF、KRAS等基因突變的結(jié)直腸癌患者的靶向藥物。這些藥物的到來(lái)將引領(lǐng)結(jié)直腸癌治療走向個(gè)體化治療時(shí)代。

防重于治

開發(fā)創(chuàng)新療法讓患者有病可治固然重要，但是由于結(jié)直腸癌的發(fā)生具有長(zhǎng)期隱匿性，一些腸道腺瘤息肉需要經(jīng)過(guò)十年、甚至更長(zhǎng)的時(shí)間才能發(fā)展成癌癥，而且早期沒(méi)有明顯癥狀，所以對(duì)于結(jié)直腸癌，預(yù)防更加重要。

從1967年開始用糞便潛血試驗(yàn)（FOBT）篩查結(jié)直腸癌到現(xiàn)在，結(jié)直腸癌的篩查技術(shù)已出現(xiàn)了飛躍進(jìn)步，今天乙狀結(jié)腸鏡檢查、結(jié)腸鏡檢、虛擬結(jié)腸鏡檢查等眾多先進(jìn)的檢查方法已經(jīng)用到結(jié)直腸癌的篩查中。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)建議45~75歲的一般人群定期做結(jié)直腸癌篩查，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）推薦的篩查年齡為50~74歲。據(jù)統(tǒng)計(jì)，與1975年比較，篩查使美國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率下降超過(guò)40%，死亡率降低50%。

腸鏡之外，基因檢測(cè)在結(jié)直腸癌的預(yù)防中也扮演者重要的角色。對(duì)于有林奇綜合征等具有高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的家族成員，基因檢測(cè)可以讓患他們提前知道自己是否攜帶相關(guān)基因突變，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防，以降低發(fā)病率和死亡率。此外，研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌還與年齡、性別，以及長(zhǎng)期吸煙、過(guò)度飲酒、攝入大量脂肪或紅肉、久坐不動(dòng)等生活習(xí)慣和飲食有關(guān)，所以“管住嘴、邁開腿”或許也是預(yù)防結(jié)直腸癌的一招。

▲全球結(jié)直腸癌發(fā)病率和致死率（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

結(jié)語(yǔ)

從1913年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌和遺傳有關(guān)到現(xiàn)在的100多年里，人類對(duì)結(jié)直腸癌的理解和認(rèn)識(shí)已發(fā)生了質(zhì)的變化，一系列創(chuàng)新療法的誕生使晚期結(jié)直腸癌患者的中位生存期由5個(gè)月提高到今天了的30個(gè)月左右。但是結(jié)直腸癌仍是全球五大癌癥負(fù)擔(dān)之一，其發(fā)病率和死亡率分別居第四位、第二位，大約每20個(gè)人中有1人會(huì)在一生中患上結(jié)直腸癌。

而且結(jié)直腸癌的高度分子異質(zhì)性決定了，一種創(chuàng)新靶向療法只能使一部分患者受益，還有許多患者尚無(wú)靶向藥可選。不過(guò)，目前科學(xué)家也在努力探索新型靶向藥、疫苗、干細(xì)胞治療等創(chuàng)新療法，以期對(duì)抗這種頑疾。我們期望未來(lái)會(huì)有更多的創(chuàng)新療法上市，讓結(jié)直腸癌患者看到更多的選擇和希望。

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