文 | 柯晗

《國(guó)內(nèi)外雙特異性抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)（上）》中我們?cè)敿?xì)的介紹了雙特異性抗體的定義、發(fā)展歷程、技術(shù)平臺(tái)及分子結(jié)構(gòu)，下篇我們將進(jìn)一步介紹全球雙抗臨床研究進(jìn)展，代表靶點(diǎn)及適應(yīng)癥；國(guó)內(nèi)雙抗企業(yè)分布、臨床研究進(jìn)展以及投資與合作趨勢(shì)。

一、全球雙特異性抗體臨床研究進(jìn)展

臨床試驗(yàn)數(shù)持續(xù)走高，臨床試驗(yàn)主要集中于1/2期，研究聚焦腫瘤適應(yīng)癥。據(jù)Nature的雙抗綜述《Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline》統(tǒng)計(jì)，截至2019年3月，全球商業(yè)化臨床研究階段的雙特異性抗體藥物數(shù)量超過85個(gè)，其中應(yīng)用于腫瘤及癌癥適應(yīng)癥的雙抗分子超過85%，見圖1。

圖1 雙特異性抗體臨床研究啟動(dòng)情況

圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery

根據(jù)每年雙特異抗體臨床試驗(yàn)啟動(dòng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，自2014年起，每年新啟動(dòng)的雙抗臨床試驗(yàn)數(shù)量快速增長(zhǎng)，且藥物適應(yīng)癥以腫瘤為主。2017年、2018年新啟動(dòng)臨床試驗(yàn)的雙抗分子適應(yīng)癥為癌癥的超過95%，見圖2。

圖2 每年雙特異性抗體臨床研究的啟動(dòng)情況

圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery

二、全球雙抗臨床研究代表性靶點(diǎn)及適應(yīng)癥

1.腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥：T細(xì)胞募集機(jī)制為主，免疫檢查點(diǎn)成研發(fā)熱門

雙特異性抗體中最典型的機(jī)制是重定向效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，以特異性地消除腫瘤細(xì)胞。通過這種方法，T細(xì)胞通過由T細(xì)胞結(jié)合域和腫瘤結(jié)合域組成的雙特異性抗體與腫瘤細(xì)胞建立了物理連接。

（1）在T細(xì)胞結(jié)合域方面，T細(xì)胞參與的雙特異性抗體主要通過結(jié)合TCR復(fù)合物中的CD3ε激活T細(xì)胞。在《Nature》統(tǒng)計(jì)的86個(gè)臨床在研雙特異性中，約有一半的雙抗應(yīng)用了這種機(jī)制。

（2）在腫瘤結(jié)合域方面，目前大多數(shù)雙特異性抗體的靶點(diǎn)是已知靶點(diǎn)，如CD19、CD20、CD33、CD38、BCMA等等，臨床試驗(yàn)主要集中在1/2期。

表1 腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥雙特異性抗體在研情況（典型）

數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Drug Discovery

由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4、PD-1和PD-L1單抗的臨床成功，且有實(shí)例顯示靶向免疫檢查點(diǎn)單抗的聯(lián)合治療效果優(yōu)于同等情況下單獨(dú)使用一種藥物，（例如，與CTLA-4抗體ipilimumab單藥治療相比，ipilimumab與PD-1抗體nivolumab的聯(lián)合治療改善了黑色素瘤患者的生存結(jié)果），因此針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的雙特異性抗體也開始成為研發(fā)熱點(diǎn)。

根據(jù)現(xiàn)有研究支撐，以免疫檢查點(diǎn)為靶點(diǎn)的雙抗多被設(shè)計(jì)為一個(gè)靶點(diǎn)為PD-1或PD-L1，另一個(gè)靶點(diǎn)是CTLA-4、LAG3或TIM3等。但值得注意的是，聯(lián)合治療也顯著增加了免疫相關(guān)不良事件，因此提高雙抗的安全性在今后的研究中也格外重要。

2.非腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥：覆蓋領(lǐng)域廣，臨床研究主要集中在早期

除腫瘤適應(yīng)癥外，科學(xué)家們也在不斷探索雙特異性抗體在其它疾病領(lǐng)域的治療潛力，如HIV感染、病毒和細(xì)菌感染、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、自身免疫缺陷病等。目前非腫瘤適應(yīng)癥代表性雙抗研究仍主要集中于臨床1/2期。

表2 非腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥雙特異性抗體在研情況（典型）

數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Drug Discovery

三、國(guó)內(nèi)雙特異性抗體發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)

1. 抗體藥企業(yè)加速布局，長(zhǎng)三角地區(qū)成主要集聚區(qū)

國(guó)內(nèi)雙抗公司中，一部分是上市公司及其專注新藥研發(fā)的子公司，如恒瑞醫(yī)藥、麗珠醫(yī)藥的子公司麗珠單抗，雙鷺?biāo)帢I(yè)參股公司康明百奧，復(fù)星醫(yī)藥子公司復(fù)宏漢霖，安科生物控股公司博生吉等。

另一部分是深耕于抗體藥物的創(chuàng)新企業(yè)，如天演藥業(yè)、友芝友、康寧杰瑞、健能隆等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，依托抗體藥物產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，國(guó)內(nèi)目前從事雙特異性抗體藥物研發(fā)的企業(yè)近40家，主要分布在長(zhǎng)三角地區(qū)，其中以張江生物醫(yī)藥基地、蘇州工業(yè)園區(qū)為主要集聚地。

2. 國(guó)內(nèi)研究處于早期階段，臨床試驗(yàn)主要集中于1期

國(guó)內(nèi)信達(dá)生物、友芝友、康寧杰瑞是雙抗產(chǎn)品布局較多的公司，其核心雙抗產(chǎn)品均已進(jìn)入臨床研究階段。截至2019年8月，國(guó)內(nèi)已有14款雙特異性抗體通過CDE審批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但目前研究主要集中于臨床1期階段，距離藥物商品化還需要時(shí)間。

值得注意的是，全球第一個(gè)獲批上市的雙抗Catumaxomab在因銷售不佳等原因2017年退市后，可能于近2年重新上市。目前，凌騰醫(yī)藥已于2019年9月向藥監(jiān)局遞交了臨床III期申請(qǐng)，適應(yīng)癥為不適合全身性化療的伴腹膜轉(zhuǎn)移胃癌。后期隨著臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，凌騰醫(yī)藥將在歐洲、中國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣和韓國(guó)等國(guó)家地區(qū)開展國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)，爭(zhēng)取早日推動(dòng)Catumaxomab重新上市。

表3 國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的雙特異性抗體名單

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫(kù)

3. 投資和合作開發(fā)熱潮不斷，促成雙抗領(lǐng)域入局新模式

自2018年下半年以來，國(guó)內(nèi)外“雙特異性抗體”領(lǐng)域的投資事件和合作開發(fā)愈發(fā)活躍。藥明生物通過授權(quán)為多家公司提供新藥開發(fā)的技術(shù)平臺(tái)WuXiBody™。

同時(shí)，國(guó)內(nèi)陸續(xù)有企業(yè)合作開展組合療法研究。今年初，康寧杰瑞與東陽光研就共同開發(fā)PD-L1–CTLA-4 (KN046) 聯(lián)合對(duì)甲苯磺酸寧格替尼用于治療肝細(xì)胞癌的組合療法達(dá)成合作，共同推進(jìn)藥物在中國(guó)大陸的臨床開發(fā)與商業(yè)化。4月11日，天境生物與羅氏宣布開展雙特異性抗體TJD5與Tecentriq的聯(lián)合用藥臨床研究。

隨著雙特異性抗體開發(fā)技術(shù)的不斷成熟，產(chǎn)品線綜合性的提升，國(guó)內(nèi)更多大型藥企將以投資或合作的方式陸續(xù)進(jìn)入雙抗領(lǐng)域。

表4 2018—2019年雙特異性抗體領(lǐng)域投資合作典型案例

數(shù)據(jù)來源：根據(jù)公開資料整理

四、小結(jié)

盡管與單抗相比，雙特異性概念較為復(fù)雜，在雙抗研發(fā)的不同階段都充滿未知的挑戰(zhàn)，但其作為新型藥物仍讓科學(xué)家們興奮。隨著國(guó)內(nèi)外制藥巨頭企業(yè)陸續(xù)布局雙抗研發(fā)管線，雙特異性抗體的臨床研究數(shù)目，投資及合作開發(fā)項(xiàng)目不斷增多。

目前除了已上市的3個(gè)雙抗藥物，其余雙抗的研究仍較多的集中在臨床1/2期，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模商業(yè)化仍需一段路要走。雖然困難重重，但我們有理由相信，隨著抗體技術(shù)的不斷更迭，未來會(huì)有更多療效優(yōu)于普通抗體的雙抗走入市場(chǎng)。

參考文獻(xiàn)/資料：

[1] Aran F, Maarten L, Janice M,et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019，18(6):585-608.

[2] Nisonoff A , Wissler F C , Lipman L N . Properties of the Major Component of a Peptic Digest of Rabbit Antibody[J]. Science, 1960, 132(3441):1770-1771.

[3] Roland E, Ulrich B .Bispecific antibodies [J]. Drug Discovery Today,2015，20(7):838-847.

[4]Nature雙特異性抗體最新綜述：全球管線、靶點(diǎn)、作用機(jī)制 [EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/Hst4fVVIwWbjLkXph0b3cQ