在一項新的研究中，來自美國西北大學的研究人員利用患者來源的神經(jīng)元開發(fā)和測試了通過減輕有害基因突變的影響來治療帕金森病的新策略。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年10月16日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“A modulator of wild-type glucocerebrosidase improves pathogenicphenotypes in dopaminergic neuronal models of Parkinson’s disease”。論文通訊作者為西北大學費恩柏格醫(yī)學院神經(jīng)遺傳學中心主任Dimitri Krainc博士。

一些針對遺傳性疾病的實驗性治療方法靶向發(fā)生突變的蛋白或酶，但是這項新的研究采用了一種不同的方法。Krainc及其團隊并沒有試圖修復發(fā)生突變的酶，而是擴大健康的酶，這種方法成功地緩解了小鼠模型中的帕金森病癥狀。

Krainc說，“這項新的研究突出表明野生型β葡糖腦苷脂酶（β-glucocerebrosidase, GCase）激活是多種帕金森病形式的潛在治療靶標。”

帕金森病是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，主要影響稱為黑質(zhì)（substantia nigra）的大腦區(qū)域中的神經(jīng)元。這些神經(jīng)元負責產(chǎn)生多巴胺（一種用于在整個大腦中傳輸信號的化學信使），并負責傳遞計劃和控制身體運動的信息。

根據(jù)這項新的研究，GBA1基因突變是帕金森病的最常見遺傳危險因素，GBA1編碼酶GCase，該酶對神經(jīng)元功能很重要。與帕金森病相關(guān)的突變可以讓GBA1失去功能并產(chǎn)生畸形的酶GCase，從而導致有毒蛋白在產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元中積累。

隨著這個神經(jīng)元群體的死亡，患者會出現(xiàn)諸如震顫和運動緩慢之類的癥狀。盡管某些藥物可以緩解這些癥狀，但是沒有任何方法可以阻止或減緩這種疾病。

根據(jù)Krainc的說法，針對GBA1相關(guān)性帕金森病患者的藥物開發(fā)主要集中在穩(wěn)定化發(fā)生突變的GCase并限制其有害作用。但是，這些藥物僅對幾種形式的帕金森病有效。

Krainc說：“相反，激活野生型GCase可能對多種表現(xiàn)出下降的野生型GCase活性的帕金森病形式更有意義。”

在這項新的研究中，Krainc團隊開發(fā)了一系列新的可穩(wěn)定化和擴大正常GCase的化學激活劑。其中的一種化學激活劑是一種與GCase結(jié)合的小分子，可改善源自患者的神經(jīng)元中與帕金森病相關(guān)的細胞功能障礙。

Krainc說，重要的是，這些激活劑可用于多種帕金森病形式，這表明這種策略可適用于廣泛的患者。

他說：“我們的研究指出了調(diào)節(jié)野生型GCase活性和蛋白水平有潛力治療遺傳性帕金森病和特發(fā)性帕金森病，并強調(diào)了個性化神經(jīng)學或精確神經(jīng)學在開發(fā)新型療法中的重要性。”

2017年，由Krainc領(lǐng)導的一項發(fā)表在Science期刊上的研究發(fā)現(xiàn)帕金森病的某些關(guān)鍵病理特征僅在人類神經(jīng)元中觀察到，而未在小鼠模型中觀察到（Science, 2017, doi:10.1126/science.aam9080，參見生物谷新聞報道：Science：在帕金森病早期進行抗氧化劑治療有望阻止神經(jīng)退化，改善神經(jīng)元功能），這進一步凸顯了患者來源的神經(jīng)元在開發(fā)治療帕金森病的藥物中的價值。

Krainc說：“通過研究人類神經(jīng)元來測試靶向帕金森病患者的中腦多巴胺能神經(jīng)元的任何候選治療干預措施，將是非常重要的。”

參考資料：

1.Lena F. Burbulla et al. A modulator of wild-type glucocerebrosidase improves pathogenic phenotypes in dopaminergic neuronal models of Parkinson's disease. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau6870.

2.New strategy to treat Parkinson's disease https://medicalxpress.com/news/2019-10-strategy-parkinson-disease.html