耗時(shí)僅3個(gè)月 ！FDA批準(zhǔn)囊性纖維化突破性療法

Vertex Pharmaceuticals公司宣布，美國FDA批準(zhǔn)該公司的創(chuàng)新療法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）上市，治療年齡12歲以上的囊性纖維化（CF）患者。這些患者的CFTR基因上至少出現(xiàn)一個(gè)F508del基因突變。這一批準(zhǔn)，讓6000名攜帶一個(gè)F508del基因突變和一個(gè)最小功能突變的患者首次獲得靶向CF致病機(jī)制的創(chuàng)新療法。Trikfta被EvaluatePharma列為2024年10大重磅藥物之首。這一新藥申請(qǐng)?jiān)诮衲?月底剛剛遞交，F(xiàn)DA只用了不到3個(gè)月的時(shí)間就批準(zhǔn)它上市！這也顯示了FDA為將這款突破性療法盡快交到患者手中而作出的努力。

Trikafta由三種有效成分構(gòu)成，其中elexacaftor是新一代CFTR蛋白矯正劑，它用于恢復(fù)攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能，從而改善CF患者的呼吸功能。Tezacaftor可以通過增加CFTR蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面的水平來增強(qiáng)CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通過延長細(xì)胞表面CFTR蛋白的開放時(shí)間來提高缺陷型CFTR蛋白的功能。

▲CF由CFTR蛋白功能異常造成，影響細(xì)胞的水、氯離子平衡，最終導(dǎo)致肺部等多種器官功能障礙（圖片來源：Vertex官網(wǎng)）

這一批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)針對(duì)12歲及以上CF患者的全球3期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果。在第一項(xiàng)隨機(jī)雙盲，含安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)中，Trikafta用于治療攜帶一個(gè)F508del基因突變和一個(gè)最小功能突變的患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受治療4周以后，治療組患者與接受安慰劑治療的對(duì)照組相比，肺功能顯著提高，表現(xiàn)為一秒用力呼氣容積占預(yù)期值的百分比（ppFEV1）的平均絕對(duì)值與基線相比，改善了13.8%（p<0.001）。

在第二項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，攜帶兩個(gè)F508del CFTR基因拷貝的CF患者接受了Trikafta的治療，或者安慰劑與tezacaftor和ivacaftor構(gòu)成的三聯(lián)療法的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，將elexacaftor加入到tezacaftor和ivacaftor構(gòu)成的治療方案中，能夠?qū)pFEV1的平均絕對(duì)值改善10%（p<0.001）。

難治乳腺癌患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)猛降超四成！ HER2特異性TKI達(dá)到臨床終點(diǎn)

Seattle Genetics公司宣布，其HER2特異性口服小分子酪氨酸激酶抑制劑tucatinib，在治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者的關(guān)鍵性2期試驗(yàn)HER2CLIMB中，達(dá)到試驗(yàn)的主要和關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。Seattle Genetics公司計(jì)劃于2020年第一季度向美國FDA遞交新藥申請(qǐng)（NDA）。

▲Tucatinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Ed（Edgar181）[Public domain]）

共有612名患者參與了該項(xiàng)名為HER2CLIMB的2期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、含活性對(duì)照組的關(guān)鍵性臨床研究，旨在比較tucatinib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）和卡培他濱（capecitabine），與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)用相比，在治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者中的療效與安全性。參與該試驗(yàn)的患者已接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗（pertuzumab）和ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）的治療，并有47%攜帶腦轉(zhuǎn)移瘤的患者。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，加入tucatinib的三聯(lián)組合療法顯著提高患者的無進(jìn)展生存期（PFS），與trastuzumab和capecitabine的聯(lián)用療法相比，將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低46%，達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。此外，與trastuzumab和capecitabine的聯(lián)合療法相比，三聯(lián)療法改善了患者的總生存期（OS），將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%。在攜帶腦轉(zhuǎn)移瘤的患者中，三聯(lián)療法也表現(xiàn)出了優(yōu)秀的PFS，將這類患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%，達(dá)到了試驗(yàn)的關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。該試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在未來的科學(xué)會(huì)議上公布。

照亮肺癌患者的曙光！BMS免疫組合療法一線表現(xiàn)優(yōu)于化療

百時(shí)美施貴寶（BMS）公司宣布，其PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）與低劑量的CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab）聯(lián)用，結(jié)合化療作為一線療法，在治療無論P(yáng)D-L1表達(dá)與否的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)CheckMate-9LA中，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。與化療相比，該組合療法在NSCLC患者的治療中顯示出顯著的總生存期（OS）益處。

Opdivo和Yervoy是BMS開發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。Opdivo是一款抗PD-1單克隆抗體，而Yervoy是一款抗CTLA-4單克隆抗體。這一雙重檢查點(diǎn)抑制劑組合療法已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，一線治療中度和高度風(fēng)險(xiǎn)的晚期腎細(xì)胞癌患者，以及經(jīng)治微衛(wèi)星不穩(wěn)定高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

名為CheckMate-9LA的試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Opdivo與低劑量的Yervoy聯(lián)用，并結(jié)合化療，在治療無論P(yáng)D-L1表達(dá)與否的非小細(xì)胞肺癌患者中的療效與安全性。該試驗(yàn)在中期分析中達(dá)到主要終點(diǎn)，與單獨(dú)的化療相比，該組合療法在NSCLC患者的治療中顯示出顯著的總生存期益處。該試驗(yàn)的次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR），以及使用生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)估。BMS將對(duì)該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面的評(píng)估，并在未來的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

結(jié)直腸癌或添“勁敵”！ PLK抑制劑臨床表現(xiàn)亮眼

Trovagene公司宣布，其在研PLK1抑制劑onvansertib（PCM-075），與Folfiri、Avastin（bevacizumab）聯(lián)合，作為二線療法在治療攜帶KRAS基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者的1b/2期臨床試驗(yàn)中，取得積極的試驗(yàn)初期數(shù)據(jù)。在第一批患者的分析中，觀察到腫瘤KRAS基因突變負(fù)荷水平的降低。KRAS基因突變負(fù)荷是一種定量的生物標(biāo)志物，它反映了腫瘤細(xì)胞所攜帶的突變總數(shù)，并且可以預(yù)測患者對(duì)治療的應(yīng)答。

Onvansertib是一種“first-in-class”的第三代口服高選擇性絲氨酸/蘇氨酸polo樣激酶1（PLK1）抑制劑。PLK1是Polo樣激酶家族成員之一，在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和直腸癌等多種實(shí)體瘤和血液癌癥中高度表達(dá)。PLK1被認(rèn)為是維持細(xì)胞正常分裂的基石之一。臨床前試驗(yàn)表明，onvansertib與HDAC抑制劑等其它療法聯(lián)合使用時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)（synergy），可用于治療白血病和多種實(shí)體瘤。目前，onvansertib還在臨床試驗(yàn)中治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）和難治性急性髓系白血病（AML）。

▲Onvansertib的研發(fā)計(jì)劃（圖片來源：Trovagene官網(wǎng)）

該項(xiàng)1b/2期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估onvansertib與Folfiri、Avastin聯(lián)合，作為二線療法治療攜帶KRAS基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效與安全性。參與該試驗(yàn)的患者曾接受過Folfox（fluoropyrimidine和oxaliplatin）的單獨(dú)治療或和Avastin的聯(lián)合治療，但治療反應(yīng)不佳。試驗(yàn)結(jié)果表明，通過對(duì)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的定量分析，在該試驗(yàn)第一批患者中，觀察到腫瘤KRAS基因突變負(fù)荷水平的降低。

同源重組缺陷卵巢癌患者迎重大利好！尼拉帕利擴(kuò)展適應(yīng)癥獲批

美國FDA宣布，批準(zhǔn)葛蘭素史克（GSK）公司的尼拉帕利（niraparib，商品名Zejula）擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于治療接受過3種以上化療的晚期卵巢癌患者。這些患者的腫瘤為同源重組缺陷（HRD）陽性。HRD定義為攜帶BRCA基因突變，或者在對(duì)鉑基化療產(chǎn)生響應(yīng)之后疾病繼續(xù)進(jìn)展超過6個(gè)月的患者中出現(xiàn)基因組不穩(wěn)定性。

Niraparib是GSK去年以51億美元收購TESARO之后獲得的重要PARP抑制劑。PARP抑制劑是利用“合成致死”原理開發(fā)的抗癌藥物。通過抑制PARP介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，在攜帶BRCA基因突變的腫瘤中導(dǎo)致過度DNA損傷的積累，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。最初，PARP抑制劑被認(rèn)為只在攜帶BRCA基因突變的患者中起作用。但是TESARO公司進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，PARP抑制劑在具有同源重組缺陷的腫瘤中也可以產(chǎn)生療效。

▲QUADRA試驗(yàn)中Zejula在不同類型卵巢癌患者中的表現(xiàn)（圖片來源：The Lancet Oncology）

這一批準(zhǔn)是基于名為QUADRA的開放標(biāo)簽，單臂2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，Zejula不但在攜帶BRCA基因突變的患者中產(chǎn)生療效（總緩解率為29%），在不攜帶BRCA基因突變，但是具備同源重組缺陷的患者中也產(chǎn)生了療效（總緩解率為15%）。在不攜帶BRCA基因突變，且不具備同源重組缺陷的患者中，Zejua達(dá)到的總緩解率為3%。這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)在The Lancet Oncology上發(fā)表。

開發(fā)NASH新療法！諾華8000萬美元聯(lián)手Pliant

致力于開發(fā)纖維化疾病新療法的生物醫(yī)藥公司Pliant Therapeutics宣布，與諾華（Novartis）達(dá)成一項(xiàng)戰(zhàn)略性研發(fā)合作協(xié)議，雙方將共同開發(fā)αvβ1整合素（integrin）抑制劑PLN-1474和其它三款整合素候選產(chǎn)品。PLN-1474是由Pliant公司開發(fā)用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起肝纖維化的臨床前候選藥物，Pliant有望在年底前向美國FDA遞交該藥物的IND申請(qǐng)。

PLN-1474是一種能夠選擇性抑制αvβ1整合素的口服小分子抑制劑。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，PLN-1474可以有針對(duì)性地抑制αvβ1整合素，阻斷TGF-β激活，減少肝臟內(nèi)纖維化組織的生長。根據(jù)Pliant公司首席執(zhí)行官Bernard Coulie醫(yī)學(xué)博士的描述，PLN-1474的肝組織特異性抗纖維化作用有可能減輕潛在的耐受性風(fēng)險(xiǎn)。

▲Pliant公司研發(fā)管線（圖片來源：Pliant公司官網(wǎng)）

根據(jù)協(xié)議條款，諾華將向Pliant公司支付8000萬美元的預(yù)付款，其中包括對(duì)該公司的股權(quán)投資。諾華將獲得PLN-1474的全球獨(dú)家授權(quán)，并支持其它三款候選藥物的開發(fā)。Pliant將負(fù)責(zé)PLN-1474的1期試驗(yàn)開發(fā)。此后，將由諾華接管并負(fù)責(zé)所有的開發(fā)、制造，以及商業(yè)化發(fā)展。成功完成藥物的研發(fā)后，Pliant有權(quán)獲得潛在的里程碑付款，以及就本次合作研發(fā)的藥物在未來的銷售額分成。

吃“沙子”降血糖？突破性糖尿病預(yù)防療法獲得概念驗(yàn)證

致力于開發(fā)治療代謝類疾病創(chuàng)新療法的Sigrid Therapeutics公司宣布，該公司開發(fā)的突破性療法SiPore15在名為STAR的臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。在糖尿病前期（prediabetes）和新確診的2型糖尿病患者中，SiPore15能夠顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。SiPore15是一種基于二氧化硅的口服療法。它不會(huì)被人體吸收，但是能夠延緩腸道中的消化酶對(duì)食物的分解，從而起到控制血糖的作用。這一突破性療法可能為預(yù)防2型糖尿病帶來全新的治療選擇。

SiPore15是一種以二氧化硅為材料，直徑只有微米級(jí)別的硅顆粒。這些微小的硅顆粒能夠起到“分子篩”（molecular sieve）的作用，在腸道中將消化酶與未經(jīng)消化的食物分離開，從而降低食物的消化和吸收速度，“溫柔”地減緩血糖水平的上升。SiPore15看起來是一小袋白色粉末，它每日三餐時(shí)兌水服用。它不會(huì)被人體吸收，在腸道發(fā)揮作用之后會(huì)被人體排出，因此具有非常高的安全性。

▲SiPore15（圖片來源：Sigrid公司官網(wǎng)）

在名為STAR的概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)中，總計(jì)40名糖尿病前期或者新確診2型糖尿病患者接受了SiPore15的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受12周的治療之后，患者體現(xiàn)長期血糖水平的糖化血紅蛋白指標(biāo)降低了1.4 mmol/mol（p=0.0391）。而且，SiPore15表現(xiàn)出良好的安全性，沒有產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。

靶向阿爾茨海默??！AZTherapies收購T細(xì)胞平臺(tái)

AZTherapies公司宣布收購Smith Therapeutics公司，獲得其專有的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）工程平臺(tái)。希望可以通過工程化Treg細(xì)胞抑制神經(jīng)炎癥，治療包括阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病，并增強(qiáng)其研發(fā)管線。

Smith公司成立于2017年，其專有的T細(xì)胞工程平臺(tái)旨在降低神經(jīng)炎癥并調(diào)節(jié)細(xì)胞的健康平衡。目前，該公司已成功開發(fā)出靶向大腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，具有免疫抑制功能的CAR-Treg療法。此前的研究表明，Tregs在神經(jīng)退行性疾病模型中表現(xiàn)出抑制小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）活性和減少神經(jīng)炎癥的能力，展現(xiàn)了它們?cè)谥委熯M(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等疾病的潛在能力。AZTherapies公司已經(jīng)有一款治療阿爾茨海默病的創(chuàng)新療法處于3期臨床階段，其作用機(jī)理包括降低神經(jīng)炎癥，將小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為”神經(jīng)保護(hù)“狀態(tài)。