在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)他們開發(fā)出的一種阻斷谷氨酰胺代謝的化合物可以延緩腫瘤生長(zhǎng)，改變腫瘤微環(huán)境，并促進(jìn)持久性的高活性抗腫瘤T細(xì)胞的產(chǎn)生。相關(guān)研究結(jié)果于2019年11月7日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion”。

谷氨酰胺拮抗劑DON及其前體藥物JHU-083的化學(xué)結(jié)構(gòu)，圖片來(lái)自Translational Oncology, 2019, doi:10.1016/j.tranon.2019.05.013。

作為谷氨酰胺拮抗劑DON的一種“前體藥物（prodrug）”，這種化合物的活性形式在腫瘤內(nèi)發(fā)揮作用。論文通訊作者、約翰霍普金斯大學(xué)基梅爾癌癥中心癌癥免疫治療研究所副所長(zhǎng)Jonathan Powell博士說(shuō)，從理論上講，鑒于谷氨酰胺在促進(jìn)腫瘤大量生長(zhǎng)所需的代謝中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，這種化合物可能能夠用于多種癌癥類型。

他們的研究揭示出為癌細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞提供能量的代謝途徑中存在令人吃驚的差異，這些途徑之前被認(rèn)為是非常相似的。Powell說(shuō)，這些差異可能用作治療癌癥的“代謝檢查點(diǎn)（metabolic checkpoint）”。

他說(shuō)：“通過靶向谷氨酰胺代謝，我們不僅能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)并改變腫瘤微環(huán)境，而且還能以一種顯著增強(qiáng)癌癥免疫療法的方式改變T細(xì)胞。”

Powell說(shuō)，盡管谷氨酰胺代謝是身體所有細(xì)胞的組成部分，但是這種DON前體藥物選擇性地靶向腫瘤細(xì)胞，這是因?yàn)樗鼈兪亲钚枰劝滨０返摹?ldquo;代謝療法中出現(xiàn)的這種新情形---對(duì)我來(lái)說(shuō)，這就是為什么它令人非常興奮的原因---是像我們這樣的治療變得有選擇性的原因在于它優(yōu)先影響有最大需求的細(xì)胞。”

Powell及其同事們?cè)诮Y(jié)腸癌、淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中測(cè)試了一種名為JHU083（也寫作JHU-083）的DON前體藥物。

Powell說(shuō)：“一開始，我們的想法是，如果我們可以靶向腫瘤代謝，那么我們就可以實(shí)現(xiàn)兩個(gè)目標(biāo)：延緩腫瘤生長(zhǎng)和改變腫瘤微環(huán)境。”腫瘤微環(huán)境---腫瘤附近的細(xì)胞、血管和營(yíng)養(yǎng)物---對(duì)免疫反應(yīng)非常不利，這是因?yàn)樗ǔＪ撬嵝浴⒌脱鹾蜖I(yíng)養(yǎng)物耗盡的。他說(shuō)：“從某種意義上說(shuō)，腫瘤在自身周圍產(chǎn)生的這種免疫屏障是腫瘤代謝的直接結(jié)果。”

這些研究人員發(fā)現(xiàn)在多種不同的小鼠癌癥模型中，使用JHU083治療可通過破壞腫瘤細(xì)胞代謝及其對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響，顯著降低腫瘤生長(zhǎng)，并提高了生存率。在許多小鼠中，僅使用JHU083進(jìn)行治療就可導(dǎo)致持久性治愈。這種治愈是由于這種代謝療法激活的天然抗腫瘤免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的。當(dāng)向這些沒有癌癥的小鼠中重新注入新的腫瘤時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)幾乎所有小鼠都對(duì)新腫瘤產(chǎn)生免疫排斥，這就提示著JHU083治療產(chǎn)生了強(qiáng)大的免疫記憶力，從而能夠識(shí)別和攻擊新的癌癥。

他們還用JHU083和抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)這些小鼠進(jìn)行了治療，其中這種檢查點(diǎn)抑制劑是一種免疫治療藥物，可解除癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制。Powell說(shuō)：“起初，我們認(rèn)為我們需要依次使用這種兩種藥物，以避免代謝療法對(duì)免疫療法的任何潛在影響。但是，值得注意的是，事實(shí)證明，當(dāng)我們同時(shí)給予它們時(shí)，這種聯(lián)合使用的效果最好。”相比于僅使用抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑，同時(shí)使用這種兩種藥物產(chǎn)生的抗腫瘤作用得到改善。

Powell說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)JHU083對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生非常積極的非常直接的作用，我們必須研究其中的原因。”

在分析和比較了接受治療的腫瘤細(xì)胞和一種稱為效應(yīng)T細(xì)胞的免疫細(xì)胞中的基因表達(dá)后，Powell及其同事們注意到這兩種細(xì)胞中與代謝相關(guān)的基因表達(dá)存在差異，這使得他們能夠猜測(cè)相比于腫瘤， 這些T細(xì)胞為自身提供能量的方式。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)了一些相似之處，但是從根本上說(shuō)，腫瘤細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的代謝程序是非常不同的，正是基于這些差異，他們才進(jìn)行谷氨酰胺阻斷藥物治療。

這些差異使得效應(yīng)T細(xì)胞能夠通過產(chǎn)生持久且高效的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞來(lái)響應(yīng)谷氨酰胺阻斷，這些T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中似乎是活躍的而沒有發(fā)生衰竭。Powell指出：“通過阻斷谷氨酰胺代謝，我們讓這些細(xì)胞更具持久性，更像是一種免疫記憶細(xì)胞。”

這些研究人員還證實(shí)用JHU083治療腫瘤可增強(qiáng)過繼細(xì)胞療法的療效。作為一種免疫療法，過繼細(xì)胞療法首先收集T細(xì)胞并在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)它們進(jìn)行大量增殖，然后再將它們移植到患者體內(nèi)來(lái)增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)提示著這種新方法也可能用于增強(qiáng)一類有前景的稱為CAR-T細(xì)胞療法的過繼細(xì)胞療法。在未來(lái)的研究中，Powell及其同事們想要研究JHU083如何與不同類型的免疫療法組合使用，以探究某些腫瘤是否可以克服JHU083產(chǎn)生的代謝陷阱（metabolic trap）。

Powell說(shuō)，潛在地，產(chǎn)生避免JHU083影響的代謝途徑的腫瘤可能會(huì)發(fā)現(xiàn)它們自己處于“死胡同”中。“通過添加其他的代謝拮抗劑，也有可能清除耐藥性腫瘤。”

參考資料：

1.Robert D. Leone et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav2588.

2.Glutamine-blocking drug slows tumor growth and strengthens anti-tumor response https://medicalxpress.com/news/2019-11-glutamine-blocking-drug-tumor-growth-anti-tumor.html

3.Revamped cancer drug starves tumors in mice https://www.sciencemag.org/news/2019/11/revamped-cancer-drug-starves-tumors-mice