只能特異性結(jié)合一個(gè)靶點(diǎn)的單特異性單克隆抗體是最早獲得廣泛使用的癌癥免疫療法（例如抗PD-1/PD-L1抗體）。隨后，雙特異性抗體作為癌癥免疫療法出現(xiàn)在人們的視野里，這些抗體的一端可以與癌細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體結(jié)合，招募并激活T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞（例如安進(jìn)公司的blinatumomab）。而近日在Nature Cancer雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，賽諾菲（Sanofi）公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一款三特異性抗體，它不但能夠與癌癥相關(guān)抗原和激活T細(xì)胞的受體相結(jié)合，還能夠與T細(xì)胞表面的另一個(gè)靶點(diǎn)相結(jié)合，從而延長(zhǎng)T細(xì)胞的抗癌活性。同時(shí)在《自然》雜志上，賓夕法尼亞大學(xué)Alfred Garfall博士和Carl June博士專門對(duì)這一研究進(jìn)行了評(píng)論，指出使用三特異性抗體治療癌癥是一個(gè)理念上的重要進(jìn)步。

▲Alfred Garfall博士和Carl June博士在《自然》雜志上對(duì)這項(xiàng)研究進(jìn)行了評(píng)論（圖片來源：參考資料[1]）

以blinatumomab為例的雙特異性抗體已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中取得了成功。Blinatumomab是一款同時(shí)靶向癌細(xì)胞表面的CD19抗原和T細(xì)胞表面CD3受體的雙特異性抗體，它在治療晚期B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）患者時(shí)，能夠?qū)⒒颊叩木徑饴屎蜕嫫诜丁＿@類雙特異性抗體的療效是基于有效激活T細(xì)胞的抗癌活性。然而，通常T細(xì)胞被激活時(shí)，不但CD3受體介導(dǎo)的信號(hào)通路被激活，一種稱為CD28的共刺激受體介導(dǎo)的信號(hào)通路也被激活。這種雙重激活能夠保證T細(xì)胞不但被激活，而且能夠維持持久的活性。

為了同時(shí)激活CD28和CD3受體，賽諾菲的研究人員設(shè)計(jì)了一種三特異性抗體，它能夠與多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞表面的CD38抗原，以及T細(xì)胞表面的CD3和CD28抗原結(jié)合。激活CD28受體能夠刺激Bcl-xL蛋白的表達(dá)，Bcl-xL可以幫助阻斷T細(xì)胞凋亡，從而延長(zhǎng)T細(xì)胞的活性。CD28作為共刺激受體已經(jīng)在CAR-T療法中得到應(yīng)用。某些CAR-T細(xì)胞表達(dá)的受體包含著CD3和CD28的共刺激蛋白域。而且，CD28經(jīng)常在MM細(xì)胞表面表達(dá)，因此這一設(shè)計(jì)還可能提高三特異性抗體對(duì)MM細(xì)胞的親和力。

▲三特異性抗體作用機(jī)制（圖片來源：參考資料[1]）

在體外試驗(yàn)中，與已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的CD38單克隆抗體daratumumab相比，三特異性抗體裂解的癌細(xì)胞比例提高了3-4倍。而且在小鼠的多發(fā)性骨髓瘤模型中，這款三特異性抗體也能夠劑量依賴性縮小移植到小鼠體內(nèi)腫瘤的大小。

▲三特異性抗體顯著提高癌細(xì)胞裂解比例（上圖）并且在小鼠模型中劑量依賴性縮小腫瘤體積（圖片來源：參考資料[2]）

研究人員仍然需要檢驗(yàn)這一創(chuàng)新抗體的安全性，刺激T細(xì)胞活性的癌癥免疫療法的常見副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征，這是由于T細(xì)胞被過度激活而造成的。在非人靈長(zhǎng)類模型中，這款三特異性療法表現(xiàn)出可控的安全性，不過它的安全性需要在人體和MM患者中得到驗(yàn)證。

在《自然》發(fā)表的評(píng)論表示，多發(fā)性骨髓瘤患者一直需要新的治療手段，因?yàn)榧词故窍馛AR-T這樣有效的治療手段，也只能給大多數(shù)患者帶來暫時(shí)的緩解。三特異性抗體可能提供一種靈活的平臺(tái)，根據(jù)腫瘤的微環(huán)境遞送精準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)信號(hào)組合，從而比由三種單特異性抗體構(gòu)成的組合療法更為安全和有效。

參考資料：

[1] Garfall and June. (2019). Trispecific antibodies offer a third way forward for anticancer immunotherapy. Nature, doi: 10.1038/d41586-019-03495-3

[2] Wu et al., (2019). Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation. Nature Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-019-0004-z