今天，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于癌癥的重要發(fā)現(xiàn)。斯坦福大學(xué)（Stanford University）與加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的一支聯(lián)合團(tuán)隊指出，一類奇怪的DNA，可能是癌癥難治的關(guān)鍵。

相信我們的讀者朋友們都知道DNA的名字。作為遺傳信息的載體，DNA上編碼了生命的藍(lán)圖。在一個典型的人類細(xì)胞里，都有23對由DNA和蛋白質(zhì)組成的染色體，它們的平均大小雖然只有6微米，只能在顯微鏡下看到它們的模樣。但如果把一個細(xì)胞里的DNA拉直，頭尾相連，那么總長度就可以接近2米！而如果把人體內(nèi)所有細(xì)胞里的DNA拼接在一起，總長度更是太陽系直徑的兩倍！

而生命的精妙之處則在于，雖然DNA里有著如此浩瀚的遺傳信息，每一條基因的表達(dá)，卻都受到了精確的調(diào)控。在人類和其他真核生物里，通常情況下，DNA都會緊緊纏繞在一種叫做“組蛋白八聚體”的結(jié)構(gòu)上。等到需要使用某段DNA的遺傳信息時，這些緊緊纏繞的DNA才會松開。從某種程度上講，這有點(diǎn)類似我們古代的“竹簡”。平時它都被折疊起來，只有在被閱讀時才會被展開。

圖片來源：vlasta2, bluefootedbooby on flickr.com [CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)]

但科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞里的DNA，看起來有些不一樣。

2014年，發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一篇論文發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞里存在一種叫做“染色體外DNA”（extrachromosomal DNA，縮寫是ecDNA）的特殊DNA。顧名思義，它并不像傳統(tǒng)的DNA那樣被壓縮在染色體中。而且，這種DNA能讓癌細(xì)胞發(fā)生快速變異，與癌癥治療的耐藥性有關(guān)。2017年，在《自然》雜志上，研究人員們又發(fā)現(xiàn)，帶有致癌基因的ecDNA，其出現(xiàn)的頻率要比預(yù)期高出非常多！在健康的人類細(xì)胞里，幾乎看不到它們的痕跡。而在將近一半的人類癌癥里，都可以觀察到ecDNA。

而在這項(xiàng)研究里，利用超結(jié)構(gòu)成像技術(shù)、光學(xué)測繪、以及全基因組測序分析，科學(xué)家們對ecDNA有了進(jìn)一步的認(rèn)識。

▲使用掃描電子顯微鏡，我們在癌細(xì)胞里看到了染色體DNA（藍(lán)色箭頭）和ecDNA（橙色箭頭）（圖片來源：Image courtesy of Paul Mischel, UC San Diego）

具體來看，科學(xué)家們指出，ecDNA是一種特殊的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，看起來有點(diǎn)像細(xì)菌里的質(zhì)粒DNA。而結(jié)構(gòu)上的分析則表明，這類獨(dú)立于染色體存在的環(huán)狀DNA，在表達(dá)上并不怎么受限，而是很容易就啟動轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的程序。不幸的是，在這些DNA上，往往都是一些致癌基因。因此，癌細(xì)胞能夠熟練地使用ecDNA，啟動大量致癌基因，幫助它們快速生長，并對環(huán)境快速做出反應(yīng)，產(chǎn)生耐藥性。

更可怕的是，當(dāng)癌細(xì)胞發(fā)生分裂時，這些ecDNA并不像染色體那樣，會被平均分配。相反，一個子細(xì)胞里，可能獲得大量的ecDNA，而它上頭可能全是致癌的基因。這樣的細(xì)胞也會更具危害。2017年，頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究也證實(shí)，在非小細(xì)胞肺癌患者中，癌細(xì)胞的突變數(shù)量是多是少，并不會影響患者的預(yù)后。相反，基因拷貝數(shù)變化越多的患者，癌癥就越難治，他們的預(yù)后也就越差。

圖片來源：參考資料[4]

“這是一個顛覆性的發(fā)現(xiàn)。癌細(xì)胞ecDNA與普通DNA的形狀不一樣，這個發(fā)現(xiàn)有非常重要的潛在價值。它不但能幫助我們理解癌癥的生物學(xué)，也會對臨床帶來影響，”本研究的通訊作者之一Paul S. Mischel教授說道：“通過表明ecDNA是一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并且揭露它的表觀遺傳學(xué)結(jié)構(gòu)，我們發(fā)現(xiàn)了非常重要的信息。它讓我們更好地了解癌細(xì)胞里已遭破壞的基因組和表觀遺傳學(xué)組，為其3D結(jié)構(gòu)帶來了新的洞見。這在結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上讓我們理解為何一些特定的癌細(xì)胞如此具有侵襲性。”

總結(jié)來看，過去的科學(xué)家們往往專注于哪些基因與癌癥相關(guān)?，F(xiàn)在我們知道，這些基因的位置也同樣重要。值得一提的是，就在2個月前，一家名為Boundless Bio的生物技術(shù)公司獲得了4600萬美元的融資，想要抑制癌細(xì)胞內(nèi)ecDNA的產(chǎn)生和代謝，其共同創(chuàng)始人Howard Y. Chang教授也是這項(xiàng)《自然》研究的通訊作者之一。在融資的新聞稿中，他們信心滿滿地指出，靶向ecDNA的創(chuàng)新療法將會是化療、靶向療法、免疫療法后，癌癥治療的第四次革命。他們能否兌現(xiàn)諾言？讓我們拭目以待。

參考資料：

[1] Wu, S., Turner, K.M., Nguyen, N. et al. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1763-5

[2] Vicious circles: Ring-shaped DNA provides cancer cells with a malignant twist, Retrieved November 20, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uoc--vcr111819.php

[3] 癌癥免疫療法之后就是它，這家公司哪來的底氣？Retrieved November 20, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMTU0NTM5MA==&mid=2247492875&idx=1&sn=97ce76ee5da3856df8509d8073d5077d

[4] Mariam Jamal-Hanjani et al., (2019), Tracking the Evolution of Non–Small-Cell Lung Cancer, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1616288

原標(biāo)題：今日《自然》重磅：癌細(xì)胞為啥會像細(xì)菌一樣瘋長？關(guān)鍵可能是這種奇怪的DNA！