渤健（Biogen）近日公布Vumerity（diroximel fumarate，BIIB098）III期EVOLVE-MS-2研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)。Vumerity是一款于10月底獲美國FDA批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）的口服新藥，數(shù)據(jù)顯示，與Tecfidera（dimethyl fumarate，DMF，富馬酸二甲酯）相比，Vumerity在患者評估的胃腸道（GI）耐受性方面顯示出改善。

EVOLVE-MS-2是一項多中心、雙盲、陽性藥物對照、為期5周的III期研究，在506例復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）患者中開展，旨在評估Vumerity相對于Tecfidera的耐受性，包括持續(xù)時間和嚴(yán)重程度。研究主要終點評估了在個體胃腸道癥狀及影響量表（IGISIS）評分表上癥狀強度評分≥2的GI癥狀的患者報告天數(shù)。次要終點評估整個研究群體中患者報告的IGISIS強度評分≥1或≥3 GI癥狀的天數(shù)（相對于暴露），僅B部分患者中IGISIS強度評分≥2 GI癥狀天數(shù)，整個研究群體中總體胃腸道癥狀和影響量表（GGISIS）強度評分≥1、≥2或≥3 GI癥狀天數(shù)，按研究周的最差（即最高）IGISIS個別癥狀評分。完成5周治療期的患者有資格參加EVOLVE-MS-1，這是針對Vumerity的一項為期96周的開放標(biāo)簽安全性研究。

值得一提的是，EVOLVE-MS-2是第一項直接比較2種RMS治療藥物GI耐受性的研究。結(jié)果顯示，與Tecfidera相比，Vumerity與五種主要GI癥狀的持續(xù)時間、嚴(yán)重程度和每日影響顯著縮短相關(guān)。主要終點的結(jié)果顯示，與Tecfidera相比，Vumerity治療的患者自我報告的IGISIS強度評分≥2的天數(shù)減少了46%（調(diào)整后的比值比[95%CI]:0.54[0.39-0.75]，p=0.0003）。IGISIS是一種新的探索性量表，用于患者自我評估主要胃腸道癥狀的強度和持續(xù)時間，包括惡心、嘔吐、上下腹痛和腹瀉。在該研究中，Tecfidera觀察到的結(jié)果與該藥已知的安全性一致。

此外，結(jié)果還表明，與Tecfidera相比，Vumerity治療的患者：（1）因GI不良事件（AE）導(dǎo)致的停藥率低（0.8% vs 4.8%）；（2）IGISIS強度評分≥1和≥3的天數(shù)較少（相對減少29%，相對減少44%）；（3）在總體胃腸道癥狀和影響量表（GGISIS）中，自我報告的強度評分≥1（減少30%）的天數(shù)較少，該量表評估了胃腸道癥狀的總體強度、對日?；顒拥挠绊懸约八鼈兊臒_程度。GGISIS強度評分≥2和≥3的天數(shù)也較少。（4）在五周治療期間，最差I(lǐng)GISIS強度評分逐漸下降。

上述采用患者評估癥狀強度量表的結(jié)果，得到了較低的研究調(diào)查員報告的GI AE發(fā)生率的支持（Vumerity 34.8%，Tecfidera 49.0%）。總的AE發(fā)生率，Vumerity治療組為78.3%，Tecfidera治療組為83.7%。大多數(shù)AE的嚴(yán)重程度為輕度或中度。因AE導(dǎo)致研究停止的患者比例，Vumerity治療組為1.6%，Tecfidera治療組為5.6%。

渤健研發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)療官Alfred Sandrock表示：“我們知道每個病人在多發(fā)性硬化癥中的旅程可能有很大的不同，因此渤健的目標(biāo)是通過我們廣泛的多發(fā)性硬化癥組合來實現(xiàn)個人治療目標(biāo)。Tecfidera是一種對患者有臨床意義的治療方法，我們相信Vumerity現(xiàn)在建立在我們的專營權(quán)之上，是復(fù)發(fā)性MS的另一個令人信服的選擇。”

Vumerity于今年10月底獲得美國FDA批準(zhǔn)，該藥是一種新型口服富馬酸藥物，具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）的治療，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型疾病和活動性繼發(fā)進(jìn)展型疾病。Vumerity由Alkermes研制，渤健擁有Vumerity商業(yè)化的獨家全球授權(quán)，該藥已經(jīng)在美國上市。根據(jù)渤健與Alkermes達(dá)成的許可及合作協(xié)議條款，此次FDA批準(zhǔn)，將觸發(fā)渤健向Alkermes支付一筆1.5億美元的里程碑金。

Vumerity屬于免疫抑制劑，每日口服2次，屬于控釋劑型的富馬酸單甲酯（MMF）前藥，可在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為MMF，MMF具有免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用。多發(fā)性硬化癥（MS）的神經(jīng)元變性與氧化應(yīng)激有關(guān)，MMF具有抗氧化性能，可能有助于保護(hù)髓鞘、絕緣神經(jīng)纖維。具體而言，MMF激活Nrf2通路，參與細(xì)胞對氧化應(yīng)激的反應(yīng)，可能保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受損傷。MMF的免疫調(diào)節(jié)作用可能與抑制核因子-κB(NF-kB)介導(dǎo)的通路有關(guān)，而核因子-κB在免疫系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用。

Vumerity是治療RMS的一種新的口服治療方案，該藥是渤健已上市藥物Tecfidera（dimethyl fumarate，DMF，富馬酸二甲酯）的升級版，具有改善的胃腸道耐受性。在臨床研究中已被證實具有良好的療效、安全性和耐受性。Vumerity因與Tecfidera的化學(xué)結(jié)構(gòu)差異而具有差異化的胃腸道（GI）耐受性。Tecfidera在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為MMF發(fā)揮作用，該藥推薦起始劑量為每次120mg、每日2次、持續(xù)7日，之后維持劑量為每日240mg、每日2次、隨餐或空腹服用均可。

FDA對Vumerity的批準(zhǔn)，基于505(b)(2)監(jiān)管途徑提交的新藥申請（NDA）。該NDA中包含了將Vumerity和Tecfidera進(jìn)行比較以建立生物等效性的藥物動力學(xué)橋接研究數(shù)據(jù)，并部分基于FDA對Tecfidera的安全和療效結(jié)果。該藥NDA中也納入了關(guān)鍵性III期臨床研究EVOLVE-MS-1的中期暴露和安全性發(fā)現(xiàn)。這是一項單臂、開放標(biāo)簽、2年安全性研究，正在評估Vumerity在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）患者中的長期安全性。該研究在NDA提交時的中期結(jié)果包括：因不良事件導(dǎo)致Vumerity治療中斷的總體發(fā)生率低（6.3%），且因胃腸道（GI）不良事件導(dǎo)致Vumerity治療中斷的患者比例不到1%。該研究的其他探索性療效終點顯示，臨床和放射學(xué)指標(biāo)與基線相比發(fā)生了變化。

Vumerity臨床開發(fā)項目的關(guān)鍵組成部分包括EVOLVE-MS-1研究、比較Vumerity與Tecfidera的藥物動力學(xué)橋接研究、EVOLVE-MS-2研究。

Tecfidera是渤健的一款重磅MS藥物，該藥是全球處方量最大的口服MS藥物，也是唯一一個擁有超過10年臨床經(jīng)驗的靶向性、高療效MS藥物。在2017年，Tecfidera銷售額（42.14億美元）首次超越梯瓦/武田的肽類藥物Copaxone（醋酸格拉替雷），成為全球最暢銷的MS藥物。根據(jù)百健今年1月底發(fā)布的2018年業(yè)績報告，Tecfidera在2018年的銷售額為42.74億美元。

在MS領(lǐng)域，渤健是絕對的霸主，除了Tecfidera之外，該公司另2款藥物Avonex（干擾素β-1a）和Tysabri（natalizumab）在2018年的全球銷售額也分別達(dá)到了19.15億美元和18.64億美元。

原文出處：Biogen Presents Data Demonstrating Improved Gastrointestinal Tolerability With VUMERITY™ (diroximel fumarate) Compared to TECFIDERA® (dimethyl fumarate)