近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)默沙東K藥（帕博利珠單抗）又一新適應(yīng)癥，聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇）一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌，無(wú)需考慮患者PD-L1表達(dá)情況。

短短八個(gè)月內(nèi)，K藥在中國(guó)陸續(xù)獲批三個(gè)肺癌一線治療適應(yīng)癥，成為國(guó)內(nèi)獲批肺癌適應(yīng)癥最多的PD-1單抗，是當(dāng)之無(wú)愧的免疫之王。獲批的適應(yīng)癥分別如下：

2019年3月28日，NMPA批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療用于EGFR/ALK基因突變陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌； 2019年9月29日，NMPA批準(zhǔn)K藥用于PD-L1表達(dá)≥1%（NMPA批準(zhǔn)的檢測(cè)）且EGFR/ALK基因突變陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌； 2019年11月29日，NMPA批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

至此，K藥在中國(guó)已經(jīng)基本達(dá)成對(duì)肺癌一線治療的全覆蓋，以絕對(duì)領(lǐng)先的優(yōu)勢(shì)占領(lǐng)了免疫治療的高地。不管適應(yīng)癥數(shù)量，還是銷售業(yè)績(jī)上，K藥眼下都將其他PD-1單抗甩在身后。

臨床試驗(yàn)開(kāi)展大而全，加速本土化落地

K藥之所以能如此快速高效地陸續(xù)獲批新適應(yīng)癥，得益于其臨床研究的開(kāi)展策略。2017年時(shí)，K藥相關(guān)的臨床研究已經(jīng)高達(dá)558個(gè)，多出其他PD-1/PD-L1藥物一大截，2019年再創(chuàng)新高達(dá)到873個(gè)，可謂是當(dāng)今的PD-1/PD-L1藥物的“臨床研究之王”。其中多項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)紛紛落地中國(guó)，開(kāi)設(shè)中國(guó)亞組，或者直接與中國(guó)研究者合作開(kāi)展貼合中國(guó)患者需求的臨床試驗(yàn)，加速針對(duì)中國(guó)高發(fā)和高增長(zhǎng)癌種的“本土化”落地推進(jìn)。

說(shuō)到中國(guó)高發(fā)癌種，肺癌是最為大家熟知的，緊隨其后的便是消化道腫瘤，包括胃癌、肝癌、食管癌等。消化道腫瘤一直以來(lái)都是一塊難啃的骨頭，可用藥物有限，治療效果不佳，備受期待的免疫治療也在消化道腫瘤上屢屢碰壁，在征途顛簸的情況下，K藥終于帶領(lǐng)PD1藥物撞出第一個(gè)突破口——食管鱗癌。

KEYNOTE-181研究是食管癌領(lǐng)域一項(xiàng)具有里程碑意義的重磅研究，招募了來(lái)自全球的628例復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性食管癌患者，將患者按照全部意向治療（ITT）人群、食管鱗癌、PD-L1 陽(yáng)性（CPS≥10%）進(jìn)行分層，分別考察K藥單藥治療食管癌患者的療效。KEYNOTE-181研究的最終結(jié)果非常有趣，盡管在全球ITT人群中沒(méi)有觀察到K藥相比化療對(duì)于總生存期（OS）的改善，但是在PD-L1 CPS≥10%患者以及中國(guó)隊(duì)列中，均觀察到了K藥可以給患者帶來(lái)顯著生存獲益的證據(jù)。

KEYNOTE-181研究中位生存期數(shù)據(jù)

人群分層 中位OS / 月 全球隊(duì)列（n=628）   ITT人群 7.1 vs 7.1 鱗癌人群 8.2 vs 7.1 PD-L1陽(yáng)性 9.3 vs 6.7 中國(guó)隊(duì)列（n=123）   ITT人群 8.4 vs 5.6 鱗癌人群 8.4 vs 5.6 PD-L1陽(yáng)性 12.0 vs 5.3

比如在Keynote-181研究的中國(guó)隊(duì)列中，K藥組與化療組相比中位OS顯著延長(zhǎng)（8.4 vs 5.6個(gè)月），疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低55%，1年生存率是化療組的2倍（36.3% vs.16.7%），意味著原先不能活過(guò)1年的食管鱗癌患者在K藥的幫助下可以活得更長(zhǎng)更好！如果是PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌，K藥組和化療組的中位OS分別為12和5.3個(gè)月，降低了66%的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)；K藥組的1年生存率更是化療組的三倍多（53.1% vs 16.1%）。

Keynote-181研究的最大意義，就是再次強(qiáng)化了大家關(guān)于食管癌存在東西方人群差異的認(rèn)知，尤其是亞洲食管癌患者接受PD1治療的獲益優(yōu)于全球人群，這一點(diǎn)強(qiáng)烈提示未來(lái)的食管癌免疫治療臨床研究應(yīng)該將歐美人群與亞洲人群進(jìn)行分組。

K藥會(huì)是中國(guó)食管癌患者期待已久的Mr.Right嗎？

為什么免疫治療如此偏好中國(guó)的食管鱗癌，有專家認(rèn)為，中國(guó)食管癌人群的病理類型、發(fā)病部位、臨床特征還是治療反應(yīng)等方面，均和西方人群有較大差異。中國(guó)食管鱗癌多見(jiàn)，可以說(shuō)是“吃”出來(lái)的癌癥，長(zhǎng)期抽煙喝酒，吃滾燙、腌制的食物，都會(huì)損傷食管上皮細(xì)胞，積累更多的腫瘤突變負(fù)荷，最終導(dǎo)致食管鱗癌。另一方面，食管癌大多發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移沒(méi)有手術(shù)機(jī)會(huì)，而且藥物治療選擇有限，只有傳統(tǒng)的化療，大多食管癌患者化療后會(huì)出現(xiàn)再度復(fù)發(fā)。中國(guó)食管癌腫瘤負(fù)荷高，化療效果不佳，反而使用免疫治療開(kāi)創(chuàng)了一片新天地，證明了東西方人群食管癌在免疫治療方面的巨大差異。

PD-1單抗之所以成為當(dāng)今食管癌領(lǐng)域討論度極高的新型療法，一是因?yàn)榀熜?，二是因?yàn)榘踩院谩Ｒ訩EYNOTE-181中國(guó)亞組研究為例，K藥組的三級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率只有化療組的一半（21.0% vs 42.4%）。較傳統(tǒng)化療帶來(lái)的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、嘔吐、脫發(fā)相比，免疫治療的安全性更好，副作用較小，并且相對(duì)容易管理和控制。

K藥兼具了免疫治療療效和安全性，其臨床試驗(yàn)也被眾多腫瘤專家們視為標(biāo)準(zhǔn)參照。廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所所長(zhǎng)吳一龍教授曾現(xiàn)身說(shuō)法：“我過(guò)去也認(rèn)為PD-1單抗都一樣，實(shí)際使用中發(fā)現(xiàn)它們都是大分子生物單抗藥物，結(jié)構(gòu)上的微小不同可能導(dǎo)致療效和安全性大有不同，要針對(duì)獲批適應(yīng)癥合理選擇用藥。比如K藥是目前唯一獲批三個(gè)肺癌一線治療適應(yīng)癥的PD-1單抗，已經(jīng)成為肺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)。”

和KEYNOTE-181相同的是，在肺癌的KEYNOTE-042和KEYNOTE-407研究中，K藥的中國(guó)人群數(shù)據(jù)也顯示優(yōu)于整體全球人群數(shù)據(jù)的明顯傾向，中國(guó)人群死亡風(fēng)險(xiǎn)降低的幅度約為全球人群的兩倍，安全性基本一致。

K藥在美國(guó)已經(jīng)是當(dāng)之無(wú)愧的“免疫之王”，從2014年獲批首個(gè)惡性黑色素瘤適應(yīng)癥，到治愈美國(guó)總統(tǒng)卡特，再到現(xiàn)在陸續(xù)獲批22個(gè)適應(yīng)癥，可以說(shuō)是屢戰(zhàn)屢勝。K藥是不是最適合中國(guó)人的PD-1單抗，答案有待更多來(lái)自中國(guó)臨床研究的數(shù)據(jù)揭曉。我們也期待K藥能夠在中國(guó)“本土化”上繼續(xù)發(fā)力，惠及更多患者。K藥在中國(guó)斬獲的下一個(gè)適應(yīng)癥是不是食管癌?能否以此為突破口擴(kuò)大消化道腫瘤版圖？讓我們拭目以待。