文 | 采薇

12月2日，來自德克薩斯大學安德森癌癥中心的孫少聰課題組在 Nature Cell Biology 上發(fā)表文章稱，他們發(fā)現(xiàn)一種參與病原微生物免疫應答的蛋白質(zhì)——TANK結合激酶1（TBK1）能促進癌癥的發(fā)展并抑制抗癌免疫應答 [1]。

圖片來源：Nature Cell Biology [1]

TBK1是一種在先天免疫中起主要作用的免疫激酶，介導Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生和抗病毒先天免疫。近來有研究表明，TBK1在免疫系統(tǒng)中具有額外的功能，包括調(diào)節(jié)免疫耐受和適應性免疫應答，此外，其在介導KRAS依賴性癌細胞的生存和增殖方面也具有作用 [2]。因此，孫少聰課題組研究了TBK1對癌細胞的影響及其在體內(nèi)癌癥發(fā)展中的作用。

他們首先發(fā)現(xiàn)，在一個由Kras突變驅(qū)動的小鼠自發(fā)發(fā)展肺癌模型中，敲除Tbk1可以顯著降低腫瘤的數(shù)量和大小，并明顯提高小鼠的存活率。

在KRAS突變驅(qū)動小鼠肺癌模型中，Tbk1敲除可顯著減輕腫瘤負荷，提高小鼠生存率。（圖片來源：Nature Cell Biology [1]）

與此結果一致的是，人肺癌細胞株A549中的TBK1敲除可以在異種移植模型中促進細胞凋亡和抑制腫瘤生長。這些數(shù)據(jù)共同表明TBK1介導了腫瘤生成。

通過進一步研究，該課題組找到了背后的作用機制：TBK1與其特定的銜接蛋白TBKBP1形成生長因子信號傳導軸。TBKBP1通過支架蛋白CARD10將TBK1招募到蛋白激酶C-θ（PKCθ）上，使得PKCθ在Ser 716磷酸化TBK1。這是生長因子而非先天免疫刺激激活TBK1的關鍵步驟，它不是誘導I型干擾素所必需的，卻是介導mTORC1激活和腫瘤形成所必需的，這與生長因子信號在促進腫瘤生成中的重要作用是一致的。

接下來，為了評估靶向TBK1蛋白的治療潛力，研究人員采用氨來呫諾（Amlexanox，F(xiàn)DA批準用于治療口腔潰瘍，該藥物最近被鑒定為TBK1抑制劑）來治療KrasLA2肺癌小鼠。

實驗結果顯示，注射氨來呫諾的小鼠肺部腫瘤的數(shù)量和大小都顯著下降。

TBK1小分子抑制劑抑制肺部腫瘤的產(chǎn)生并促進抗腫瘤T細胞反應。（圖片來源：Nature Cell Biology [1]）

先前有研究表明KrasLA2腫瘤模型對免疫檢查點抑制劑不敏感，當采用抗CTLA4抗體進行治療時，結果與此一致，確實沒有明顯降低小鼠腫瘤負荷。不過，有趣的是，氨來呫諾與抗CTLA4抗體聯(lián)用能顯著降低KrasLA2小鼠的腫瘤負荷。這表明，在KrasLA2小鼠模型中，抑制TBK1能使腫瘤對抗CTLA4治療敏感。

氨來呫諾與抗CTLA4抗體在誘導抗腫瘤反應方面具有協(xié)同效應，都增加了產(chǎn)生IFN-γ的CD4+效應T細胞的頻率。值得注意的是，氨來呫諾比抗CTLA4抗體更能誘導CD8+效應T細胞產(chǎn)生IFN-γ和顆粒酶B。

總之，以上結果表明TBK1抑制劑氨來呫諾能抑制腫瘤生長，并促進抗腫瘤免疫。

孫少聰博士表示：“我們的研究提供了第一個證據(jù)證明，TBK1在癌細胞中起到介導免疫抑制的作用。”

孫少聰博士（圖片來源：德克薩斯大學安德森癌癥中心官網(wǎng)）

其他實驗也進一步驗證了這一點：

在KRAS驅(qū)動的腫瘤模型中，敲除Tbk1增加了CD4+和CD8+效應T細胞在小鼠肺中產(chǎn)生的頻率。在另一個小鼠模型中進行的類似實驗也降低了髓系來源的抑制性細胞產(chǎn)生的頻率。這些數(shù)據(jù)表明，腫瘤細胞中Tbk1敲除降低了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制水平，從而產(chǎn)生更強的抗腫瘤免疫。

癌細胞糖酵解是一種重要的免疫抑制機制，它刺激腫瘤浸潤性髓系來源的抑制性細胞，抑制效應T細胞的抗腫瘤功能，并有助于腫瘤浸潤T細胞中PD-1的誘導。腫瘤介導的免疫抑制還涉及PD-1配體1（PD-L1）的表達，PD-L1與效應T細胞上的PD-1結合，能誘導T細胞衰竭。最后，研究還證明了TBK1-TBKBP1軸通過涉及誘導PD-L1表達和刺激糖酵解的機制來促進腫瘤介導的免疫抑制。

雖然氨來呫諾已經(jīng)在治療2型糖尿病和肥胖癥的臨床試驗中進行測試，但目前還沒有臨床試驗對該藥物進行抗癌測試。孫少聰博士表示，他的團隊將繼續(xù)進行必要的臨床前研究，為臨床試驗打下基礎，包括繼續(xù)用動物模型檢測TBK1在不同類型免疫細胞中的信號功能，以及確定氨來呫諾是否對其他癌癥類型有效的研究。

小結

領域：癌癥

雜志：Nature Cell Biology

亮點：來自德克薩斯大學安德森癌癥中心的孫少聰課題組證明，TBK1-TBKBP1生長因子信號傳導軸介導了腫瘤生成。此外，他們還提供了首個證據(jù)證明，TBK1在癌細胞中起到介導免疫抑制的作用。這表明靶向TBK1既能抑制腫瘤生長，又能促進抗腫瘤免疫，突出了TBKBP1-TBK1信號轉(zhuǎn)導軸在癌癥免疫治療中的重要性，值得進一步研究。

相關論文：

[1] Zhu, L. et al. TBKBP1 and TBK1 form a growth factor signalling axis mediating immunosuppression and tumourigenesis. Nature Cell Bio. (2019). https://doi.org/10.1038/s41556-019-0429-8

[2] Shi, J. H. et al. TBK1 as aregulator of autoimmunity and antitumor immunity. Cell. Mol. Immunol. (2018). 10.1038/cmi.2017.165

參考資料：

1# Researchers find protein promotes cancer, suppresses anti-tumor immunity (來源：EurekAlert)