上周末，第61屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)在美國(guó)的奧蘭多開幕。這是世界上規(guī)模最大的關(guān)于血液學(xué)疾病/癌癥的科學(xué)盛會(huì)。在ASH年會(huì)上，多家生物醫(yī)藥和技術(shù)公司公布了它們的在研療法的最新數(shù)據(jù)。而在大會(huì)召開的頭兩天里，CAR-T療法領(lǐng)域的進(jìn)步是吸引大家關(guān)注的亮點(diǎn)之一。在今天的這篇報(bào)道中，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這兩天CAR-T領(lǐng)域的諸多重磅臨床結(jié)果。

楊森/南京傳奇CAR-T療法達(dá)到100%總緩解率！

楊森（Janssen）公司和南京傳奇公司合作開發(fā)的JNJ-4528（又名LCAR-B38M）是一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法，它具有兩個(gè)靶向BCMA的抗體蛋白域，是一款結(jié)構(gòu)獨(dú)特的CAR-T療法。在大會(huì)開幕之前，楊森公司公布這款CAR-T療法獲得FDA的突破性療法認(rèn)定。在ASH年會(huì)上，楊森公布了這款創(chuàng)新CAR-T療法在名為CARTITIDE-1的1b/2期臨床試驗(yàn)中的中期結(jié)果。JNJ-4528在治療中國(guó)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者的LEGEND-2臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出卓越的療效。這項(xiàng)試驗(yàn)旨在檢驗(yàn)它在治療美國(guó)患者時(shí)的療效。

試驗(yàn)結(jié)果表明，JNJ-4528在治療29名R/R MM患者時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)異的療效，在中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月時(shí)，達(dá)到100%的總緩解率。這些患者平均接受過5種前期療法，68%的患者對(duì)蛋白酶體抑制劑（PI），免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD），和抗CD38抗體三重耐藥，72%的患者接受過5種治療，31%的患者對(duì)5種療法耐藥。

這些患者達(dá)到69%的完全緩解（CR）率，86%的患者達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）以上。在中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月時(shí)，29名患者中有27名患者沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

▲JNJ-4528在CARTITIDE-1臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生持久的深度緩解（圖片來源：參考資料[1]）

南京傳奇在美國(guó)時(shí)間本周一將報(bào)道LCAR-B38M在LEGEND-2研究中的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。會(huì)議摘要表明，在中位隨訪時(shí)間為19個(gè)月時(shí)，患者達(dá)到88%的ORR，74%的CR，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為20個(gè)月。

“接受JNJ-4528治療的患者的總緩解率令我們非常鼓舞，在LEGEND-2中國(guó)患者中體現(xiàn)出的療效在美國(guó)患者中也得到驗(yàn)證，”楊森研發(fā)腫瘤學(xué)臨床開發(fā)副總裁Sen Zhuang博士說：“我們將致力于推動(dòng)這一創(chuàng)新BCMA靶向CAR-T療法的臨床開發(fā)，將這款免疫療法帶給需要快速控制病情的有效療法的患者。”

在ASH年會(huì)上，楊森還將公布對(duì)JNJ-4528注入患者之后，CD4陽性和CD8陽性T細(xì)胞的增殖情況的研究。會(huì)議摘要顯示，進(jìn)入患者體內(nèi)后，JNJ-4528中的CD8陽性T細(xì)胞的擴(kuò)增更為迅速，而且大多數(shù)CD8陽性T細(xì)胞表現(xiàn)出中央記憶（central memory）表型。這可能是JNJ-4528能夠以較低的治療劑量（0.75X10e6細(xì)胞），表現(xiàn)出高度抗癌活性的潛在原因之一。

百時(shí)美施貴寶兩款CAR-T療法接近遞交監(jiān)管申請(qǐng)

百時(shí)美施貴寶（BMS）在完成對(duì)新基（Celgene）的收購(gòu)之后，也囊獲了新基研發(fā)管線中的多款CAR-T療法。在ASH大會(huì)上，BMS公布了靶向CD19的lisocabtagene maraleucel（liso-cel，又名JCAR017），治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的最新結(jié)果。Liso-cel達(dá)到關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的所有主要和次要終點(diǎn)，同時(shí)表現(xiàn)出持久的療效。

Liso-cel的獨(dú)特之處在于，在細(xì)胞療法生產(chǎn)的過程中CD8陽性和CD4陽性CAR-T細(xì)胞的數(shù)目得到了調(diào)整，讓liso-cel在輸入患者體內(nèi)時(shí)，CD8陽性和CD4陽性細(xì)胞的比例是固定的50：50。這一步驟旨在更好地控制細(xì)胞療法的毒副作用。

在能夠被評(píng)估療效的256名患者中，總緩解率達(dá)到73%，其中53%的患者達(dá)到完全緩解。在中位隨訪時(shí)間達(dá)到12個(gè)月時(shí)，中位PFS為6.8個(gè)月。在獲得完全緩解的患者中，中位PFS和OS尚未到達(dá)。

在安全性方面，因?yàn)镃AR-T療法產(chǎn)生的嚴(yán)重（3級(jí)以上）細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）只在2%的患者中出現(xiàn)，只有10%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上嚴(yán)重神經(jīng)毒性。

“這些關(guān)鍵性長(zhǎng)期結(jié)果證明，在包含超過250名患者的廣泛患者群體中，liso-cel表現(xiàn)出良好的療效和安全性特征，”BMS細(xì)胞療法開發(fā)高級(jí)副總裁Stanley Frankel博士說：“我們期待將這些數(shù)據(jù)遞交給監(jiān)管部門，為大B細(xì)胞淋巴瘤患者提供新的治療選擇。”

BMS預(yù)計(jì)，向美國(guó)FDA遞交的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）將在今年年底之前完成。

在ASH年會(huì)召開前夜，BMS和bluebird bio公布了雙方聯(lián)合開發(fā)的靶向BCMA的CAR-T療法idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121），在治療R/R MM患者時(shí)的關(guān)鍵性2期臨床結(jié)果。

參加名為KarMMa的關(guān)鍵性單臂、開放標(biāo)簽2期臨床試驗(yàn)的R/R MM患者都已經(jīng)至少接受過IMiD、PI、和抗CD38抗體的治療，并且對(duì)最近的療法產(chǎn)生耐藥性。其中94%的患者對(duì)抗CD38抗體療法產(chǎn)生耐藥性，84%的患者具有三重耐藥性。

試驗(yàn)結(jié)果表明，在總計(jì)128名能夠評(píng)估療效的患者中，ORR達(dá)到73.4%，CR達(dá)到31.3%。在中位隨訪時(shí)間為11.3個(gè)月時(shí)，這些患者的PFS達(dá)到8.6個(gè)月。

▲Ide-cel的主要療效數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[4]）

BMS血液學(xué)/腫瘤學(xué)和細(xì)胞療法早期臨床開發(fā)高級(jí)副總裁Kristen Hedge博士說：“KarMMa研究支持ide-cel成為治療接受過多次前期治療MM患者群體的治療選擇。我們正在積極準(zhǔn)備向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交這些數(shù)據(jù)，力爭(zhēng)讓ide-cel成為‘first-in-class’靶向BCMA的CAR-T療法。”

中國(guó)CAR-T療法嶄露頭角

在CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)領(lǐng)域，中國(guó)醫(yī)藥公司是一直生力軍。最近在Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表的盤點(diǎn)表明，中國(guó)的在研癌癥免疫療法中，細(xì)胞療法數(shù)目高達(dá)376種，占癌癥免疫療法的61%。在ASH年會(huì)上，不只一家中國(guó)的醫(yī)藥公司公布了它們的創(chuàng)新CAR-T療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

在ASH大會(huì)第一天的新聞發(fā)布會(huì)上，著重介紹的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是由中國(guó)武漢的華中科技大學(xué)和Cellyan Therapeutics公司聯(lián)合進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)試驗(yàn)檢驗(yàn)了一款同時(shí)靶向BCMA和CD38兩種抗原的雙靶點(diǎn)CAR-T療法。它將靶向CD38和BCMA的單鏈抗體可變區(qū)片段與4-1BB和CD3ζ蛋白域融合在一起。通過同時(shí)靶向這兩種抗原，研發(fā)人員希望能夠在提高療效的同時(shí)不增加毒副作用，從而獲得更深度和持久的緩解。

在1期臨床試驗(yàn)中，22名R/R MM患者入組，其中9名患者攜帶髓外腫瘤（extramedullary tumors）。他們被分為5組，分別接受遞增劑量的雙靶點(diǎn)CAR-T療法。在中位隨訪時(shí)間為36周時(shí)，18名患者（90.9%）達(dá)到最小殘留病灶（MRD）陰性的緩解狀態(tài)。其中12名（54.5%）患者達(dá)到嚴(yán)格完全緩解，7名（31.8%）患者達(dá)到好或非常好部分緩解。在9名攜帶髓外腫瘤的患者中，8名患者的髓外腫瘤消失。在接受治療7個(gè)月之后17名仍然處于緩解期的患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間為28.8周。

研究人員將繼續(xù)觀察這些患者2年，并且計(jì)劃在中國(guó)和美國(guó)開展2期臨床試驗(yàn)，在更多患者中檢驗(yàn)這一療法的療效。

另外，西比曼生物科技集團(tuán)（Cellular Biomedicine Group，CBMG）也在ASH會(huì)議上公布了該公司開發(fā)的靶向BCMA的CAR-T療法的初步試驗(yàn)結(jié)果。名為C-CAR008的CAR-T療法將靶向BMCA的抗體片段與CD3ζ/4-1BB信號(hào)域融合，在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中已經(jīng)證明能夠有效清除BCMA陽性腫瘤細(xì)胞。

在治療R/R MM的1期劑量遞增臨床試驗(yàn)中，截至報(bào)告公布時(shí)，在5名療效可以被評(píng)估的患者中，所有患者在接受治療兩周后癥狀就開始改善，在接受治療4周后，1名患者達(dá)到完全緩解，3名患者達(dá)到非常好部分緩解，一名患者達(dá)到部分緩解。目前試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)限制劑量的毒副作用。

CBMG首席科學(xué)官姚意弘博士表示：“低劑量C-CAR088表現(xiàn)出的臨床療效信號(hào)令人鼓舞，這一非常早期的臨床療效仍然需要被正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。”

ASH年會(huì)本周將繼續(xù)舉行，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)對(duì)這一血液學(xué)盛會(huì)進(jìn)行報(bào)道，敬請(qǐng)關(guān)注。

參考資料：

[1] Ash 2019 – Johnson & Johnson overshadows Bluebird’s registrational reveal. Retrieved December 8, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-johnson-johnson-overshadows-bluebirds-registrational.

[2] Janssen Presents Initial Results for BCMA CAR-T Therapy JNJ-4528 Showing Early, Deep and High Responses in the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved December 8, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191207005035/en.

[3] Bristol-Myers Squibb Announces Liso-Cel Met Primary and Secondary Endpoints in TRANSCEND NHL 001 Study. Retrieved December 8, 2019, form https://www.businesswire.com/news/home/20191207005032/en.

[4] Bristol-Myers Squibb and bluebird bio Announce Positive Top-line Results from the Pivotal Phase 2 KarMMa Study of Ide-cel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Retrieved December 8, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191206005463/en/Bristol-Myers-Squibb-bluebird-bio-Announce-Positive-Top-line

[5] New Approaches Aim to Enhance CAR T-Cell Therapy. Retrieved December 8, 2019, from https://www.hematology.org/Newsroom/Press-Releases/2019/10096.aspx

原標(biāo)題：ASH | 緩解率100%！楊森/南京傳奇CAR-T療法結(jié)果驚艷，BMS兩款CAR-T療法將遞交監(jiān)管申請(qǐng)