文 | 吳曄婷 譚卓曌

“這個藥（西地那非，偉哥類藥物），我們想爭取把它納入醫(yī)保”。

這是中國工程院院士鐘南山的看法。

不止鐘南山，12月7日，在廣州舉行的羊城肺動脈高壓國際論壇（2019）上，包括他在內(nèi)的多位專家都表示，從治療肺動脈高壓的角度，他們支持“偉哥”類藥品進(jìn)入醫(yī)保，因?yàn)榇_實(shí)有效，而且相對其他進(jìn)口靶向藥，價格比較便宜。

肺動脈高壓，就是肺部高血壓疾病，被稱為“心血管疾病中的癌癥”，因肺循環(huán)不充分而缺氧，嘴唇呈藍(lán)紫色，患者又稱為“藍(lán)嘴唇”病人，會導(dǎo)致心臟衰竭，如得不到有效治療，患者平均存活年限僅2.8年。

據(jù)澎湃新聞報道，鐘南山介紹，肺動脈高壓的發(fā)病率達(dá)1%，是常見病，但其中的特發(fā)性肺動脈高壓是罕見病，保守估計(jì)中國此類患者人數(shù)為3-5萬人。

肺動脈高壓患者平均每年用于藥物的花費(fèi)在2萬～20萬元，患者普遍吃不起藥，而“偉哥”類藥品是其中相對比較便宜的，一項(xiàng)調(diào)查顯示，肺動脈高壓患者中超過一半在用它治病，因此鐘南山在爭取“偉哥”類藥品進(jìn)入醫(yī)保。

然而一個困境是，盡管早在2005年美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)西地那非用于治療肺動脈高壓，但在中國，對于西地那非，批準(zhǔn)的適應(yīng)證仍然是人們熟悉的用法。

甚至，當(dāng)患者去藥店買“救命藥”時，還會顯得非常尷尬。

吃偉哥的小女孩

有這樣一條短視頻，9月份在網(wǎng)絡(luò)熱傳。

河南省許昌市一位8歲女孩小雅，跑到藥店，竟然說要買“西非那地”（俗稱偉哥），而且一買就是十盒，每盒500元。略微有點(diǎn)尷尬的場景，近年來不斷上演。面對別人異樣的眼光，小雅媽媽只能一次又一次忍淚解釋——女兒是肺動脈高壓患者，吃偉哥能救命。

肺動脈高壓患病率約為全球人口的1％，中華慈善總會估算我國約有1200萬患者。

主要分為特發(fā)性（原發(fā)性）肺動脈高壓和繼發(fā)性肺動脈高壓，其中特發(fā)性肺動脈高壓暫時無法查清明確的病因，2018年5月，衛(wèi)健委等五部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病》目錄中，特發(fā)性肺動脈高壓位列其中。

“肺動脈高壓發(fā)病率并不高，但卻是惡性疾病，年輕患者占多數(shù)，一旦診斷后平均壽命不到三年，比一些惡性腫瘤還‘惡’。”中國科學(xué)院院士葛均波指出。

這一類患者很年輕，生活質(zhì)量卻極低。外表健全卻行動受限，日常的走路對他們來說也是種痛苦的折磨。

針對這一疾病的藥物，包括安吉奧、萬他維、瑞莫杜林等靶向藥物，以及安立生坦、他達(dá)拉非等藥物，共有十多款先后上市。有一位業(yè)內(nèi)專家指出，肺動脈高壓的靶向藥物應(yīng)用到臨床以后，患者的5年生存率從過去的20%提高至50%。

“馬昔騰坦，每月29980元；利奧西呱，每月8000元；安立生坦、波生坦每月5385元；注射的瑞莫杜林，每月三支左右，每支一萬元。還有兩種或三種藥物的聯(lián)合用藥。”《南方周末》曾對視頻中的女孩小雅進(jìn)行報道，小雅媽媽對這些昂貴的救命藥如數(shù)家珍。

荊志成曾指出，治療重度肺動脈高壓的藥物“皮下注射瑞莫杜林”一支注射劑大概1萬元左右，每位患者每個月需要大概2～3支。治療輕到中度的口服安立生坦片，每個月的治療費(fèi)用大概在3500元～6000元，患者用藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。

“目前幾乎沒有價格便宜的治療肺動脈高壓的仿制藥品，多數(shù)依賴進(jìn)口。”一位行業(yè)人士表示。

一開始，小雅吃的也是進(jìn)口藥。但昂貴的醫(yī)藥費(fèi)幾乎掏空了小雅家。“她爹俺倆都打工，打一份不中打兩份，打兩份不中打四份。”在鏡頭下，小雅媽媽泣不成聲。夫妻倆每月收入僅4千元，截止目前，醫(yī)藥費(fèi)已達(dá)40余萬元。

看到有病友靠“偉哥”延緩病情，無奈之下，只好讓小雅也吃起了相對便宜的“偉哥”——每粒126元，一天需掰開服用三次，每個月的藥費(fèi)控制在3000元左右。

“偉哥”治療肺動脈高壓已有很多年，由于劑量是為了治療ED而設(shè)，對于肺動脈高壓患者而言，需要把一片藥掰成4～5份吃。

愛稀客罕見病關(guān)愛中心針對會員患者發(fā)起的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在國內(nèi)，使用“偉哥”類藥物治療的患者占到總?cè)藬?shù)的50.8%。其中，使用西地那非的31.8%，使用伐地那非的5.9%、使用他達(dá)拉非的占12.9%。

“盡管‘偉哥’類藥物是三大類靶向藥物里最便宜的，仍有很多患者吃不起。”愛稀客執(zhí)行主任李融曾表示。

藍(lán)色小藥丸和白色小藥丸

人體的肺部是血液循環(huán)的重要環(huán)節(jié)，簡化來看，身體內(nèi)的血液周而復(fù)始著這樣一個循環(huán)過程：含氧量低的靜脈血經(jīng)過心泵到達(dá)肺部，經(jīng)肺動脈至肺泡周圍的毛細(xì)血管網(wǎng)，與肺泡進(jìn)行氣體交換，排出二氧化碳、攝取氧氣后，變?yōu)楹趿扛叩膭用}血，隨后注入左心房。這樣一個循環(huán)過程稱為肺循環(huán)。

肺動脈高壓會破壞這個循環(huán)的順利進(jìn)行，當(dāng)壓力過高，肺動脈變得狹窄，血液難以流通。肺循環(huán)不充分的結(jié)果是血液含氧量降低，繼而造成嘴唇發(fā)藍(lán)、耐力性能下降。

而要解決肺動脈高壓的問題，核心就在于找到方法舒張血管，西地那非就是一種血管擴(kuò)張劑。

治療肺動脈高壓，并不是西地那非最初的使命，但治療勃起功能障礙（ED）也不是。

研發(fā)之初，西地那非是治療心血管疾病的，經(jīng)過多年的臨床試驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)效果不佳。研究人員正準(zhǔn)備宣布失敗時，卻意外發(fā)現(xiàn)對治療勃起功能障礙（ED）很有效，從而改變方向，推出了一款神奇的藥品。1998年，西地那非在美國獲批上市，商品名為萬艾可（Viagra）。從此，“藍(lán)色小藥丸”暢銷全球。

2005年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了西地那非治療肺動脈高壓的適應(yīng)證，商品名為瑞肺得（Revatio）。兩者在商品名稱、藥片顏色（瑞肺得為白色）、服用劑量、服用頻率、輔料成分等方面都有區(qū)別。

從FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證針對的人群來看，僅限于成人治療，并未批準(zhǔn)用于兒童（1-17歲）。根據(jù)FDA官網(wǎng)披露的通告，一項(xiàng)長期臨床兒科試驗(yàn)表明：(1)兒童服用高劑量的 Revatio 比兒童服用低劑量的 Revatio 有更高的死亡風(fēng)險，(2)低劑量的 Revatio 不能有效地改善運(yùn)動能力。

目前，國際上僅有歐洲藥監(jiān)局于2011年批準(zhǔn)了西地那非應(yīng)用于1-17歲的肺動脈高壓患兒。

然而遠(yuǎn)在中國，有很多像小雅這樣的小患者，因?yàn)闊o法負(fù)擔(dān)昂貴的特效藥，西地那非成為了他們的“救命藥”。

西地那非已成為我國PAH的一線治療藥物，甚至這一點(diǎn)明文記錄在了《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》（下稱指南）中。在藥品說明書中，肺動脈高壓出現(xiàn)在了“超說明書適應(yīng)證”一欄中，也給了醫(yī)生臨床實(shí)際使用的機(jī)會。

“偉哥”進(jìn)醫(yī)保，還有哪些困境？

肺動脈高壓藥物納入醫(yī)保，已呼吁多年。

一位肺動脈高壓患者家屬，曾從成都徒步到拉薩，為了倡議肺動脈高壓藥物納入醫(yī)保，并請沿途路人簽名。而在9月20日，一位天津市民在人民網(wǎng)的《領(lǐng)導(dǎo)留言板》上，也申訴了波生坦未納醫(yī)保的問題。

地方上有過一些先行探索。早在2012年，青島和沈陽便將治療肺動脈高壓的某一品種藥物納入了醫(yī)保支付范圍，患者每月的自付費(fèi)用由慈善援助后的近4000元進(jìn)一步降至1200元左右。

2018年8月，國產(chǎn)首仿藥物安立生坦片批準(zhǔn)上市。目前已有5個省份將其納入醫(yī)保報銷目錄。據(jù)了解，如患者正常使用該藥物，通過“買三贈三”的慈善援助，患者的月花費(fèi)在1200元至2400元，比服用原研藥費(fèi)用下降約三分之二。

此外，2018年12月，內(nèi)蒙古自治區(qū)醫(yī)保局正式下文，將肺動脈高壓納入基本醫(yī)保門診特慢病保障范圍，藥品包括波生坦片、安立生坦片、曲前列尼爾注射液、吸入用伊洛前列素溶液，每年將為患者節(jié)省費(fèi)用近4萬元。

在國家層面，上個月公布的2019國家醫(yī)保談判藥品名單中，有四款治療肺動脈高壓的藥物被納入，包括愛可泰隆公司的波生坦片、馬昔騰坦片和司來帕格片，另外還有由默沙東和拜耳共同開發(fā)的利奧西呱片。

不過這里面沒有相對更便宜的西地那非。一位三甲醫(yī)院的心血管科醫(yī)生認(rèn)為，還是應(yīng)該支持偉哥納入醫(yī)保。“在臨床治療肺動脈高壓中，偉哥的應(yīng)用已經(jīng)很廣。”

但最大的障礙，就是西地那非在中國沒有獲批肺動脈高壓的適應(yīng)證。

增加新的適應(yīng)證，相當(dāng)于重新申報一個新藥，需要臨床研究，并通過審批。一是時間至少3～4年，二是費(fèi)用至少上千萬元，再加上這種“小眾病”發(fā)病率，臨床試驗(yàn)難度很大。

健聞君在數(shù)據(jù)庫中查詢，沒有查到輝瑞在中國為西地那非申請肺動脈高壓適應(yīng)證的記錄，而本土仿制藥企亞邦愛普森藥業(yè)于今年申請并完成了枸櫞酸西地那非片（20 mg）健康人體生物等效性研究，其適應(yīng)證為用于治療成人肺動脈高壓，以提高運(yùn)動能力并延緩病情惡化。

據(jù)南方周末報道，在中國，肺動脈高壓未能列入西地那非等“偉哥”類藥品的適應(yīng)證，其背后原因錯綜復(fù)雜。一位知情的醫(yī)生透露，2005年，西地那非在美國上市后，研發(fā)出這款藥物的跨國藥企曾萌發(fā)過在中國市場上市這款藥物的想法，但當(dāng)時中國醫(yī)學(xué)界對這種特殊的心血管疾病所知不多。此外，增加適應(yīng)證需要按照藥品注冊管理辦法和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行藥學(xué)和臨床研究，并通過國家藥監(jiān)局審批。臨床試驗(yàn)投入大，加之肺動脈高壓發(fā)病率低，在預(yù)期獲利不明朗的情況下，藥企的動力并不大。

隨著真實(shí)世界研究的興起，這個困境可能會得到解決。

今年5月，藥品審評中心（CDE） 發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》提出，通過對真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析獲得的證據(jù)，可以經(jīng)多種形式支持藥物研發(fā)，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)。以罕見病治療藥物為例，臨床試驗(yàn)存在的問題一方面是病例稀少、招募困難，另一方面在于對照組的選擇，因?yàn)楹币姴⊥ǔ]有或很少有可選治療。而真實(shí)世界數(shù)據(jù)可以作為試驗(yàn)的外部對照。

原標(biāo)題：為什么鐘南山建議“偉哥”進(jìn)醫(yī)保