今日，默沙東（MSD）公司宣布，該公司將以27億美元的數(shù)額收購(gòu)ArQule公司，及其主打創(chuàng)新口服布魯頓激酶（BTK）抑制劑ARQ 531。在今年的ASH年會(huì)上，BTK抑制劑的研發(fā)進(jìn)展也是業(yè)界關(guān)心的焦點(diǎn)之一，百濟(jì)神州、禮來（Lilly）、阿斯利康（AstraZeneca）、和楊森（Janssen）/艾伯維（AbbVie）都公布了各自BTK抑制劑的最新臨床結(jié)果。BTK抑制劑為何吸引多家大型藥企布局研發(fā)？這一領(lǐng)域的下一步研發(fā)又指向何方？今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合各家公司在ASH年會(huì)上的最新臨床結(jié)果，與讀者分享BTK抑制劑開發(fā)的最新動(dòng)態(tài)。

BTK——B細(xì)胞惡性腫瘤的重要靶點(diǎn)

BTK抑制劑的靶點(diǎn)BTK在B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)傳導(dǎo)中起到關(guān)鍵作用。BCR的信號(hào)傳導(dǎo)不僅傳遞與特定抗原接觸后的適應(yīng)性免疫應(yīng)答信號(hào)，還在B細(xì)胞的發(fā)育中起到基礎(chǔ)作用。通過抗原誘導(dǎo)一系列蛋白質(zhì)相互作用以及信號(hào)分子的募集，BTK會(huì)被激活并響應(yīng)BCR信號(hào)，從而導(dǎo)致B細(xì)胞存活，增殖，分化和產(chǎn)生抗體等過程。一旦BTK缺失，BCR信號(hào)就不足以誘導(dǎo)B細(xì)胞的分化。BTK突變也會(huì)造成BCR信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)異常。

▲BTK在B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的多種作用（圖片來源：參考資料[7]）

由于BTK活性主要影響B(tài)細(xì)胞，它也成為了治療B細(xì)胞惡性腫瘤的重要靶點(diǎn)。2013年，首款BTK抑制劑獲批治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。它在多種B細(xì)胞惡性腫瘤中表現(xiàn)出驚人的療效，適應(yīng)癥迅速擴(kuò)展到慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglobulinemia），邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL），以及慢性移植物抗宿主病。這款名為億珂（Imbruvica，通用名ibrutinib）的“first-in-class”共價(jià)BTK抑制劑，是治療B細(xì)胞惡性腫瘤的重磅靶向療法和多種組合療法的基石。在今年的ASH年會(huì)上，楊森/艾伯維公布了它在治療CLL患者時(shí)的長(zhǎng)期療效結(jié)果。

在名為E1912的3期臨床試驗(yàn)中，354名70歲以下的初治CLL患者隨機(jī)接受Imbruvica與抗CD20抗體rituximab構(gòu)成的非化療組合療法，或者化療與rituximab構(gòu)成的組合療法。在中位隨訪時(shí)間為48個(gè)月時(shí)，Imbruvica/rituximab組合與對(duì)照組相比，將患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低61%（HR=0.39，95% CI，0.26-0.57，p<0.0001）。同時(shí)非化療組合與對(duì)照組相比，也顯著提高患者的總生存期（HR=0.34，95% CI，0.15-0.79，p=0.009）。

如果說這款BTK抑制劑有什么不足的話，那就是它具有較強(qiáng)的毒副作用，在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，3級(jí)（grade 3）以上的治療相關(guān)不良事件（AEs）出現(xiàn)在70%的患者中，雖然與化療組合對(duì)照組相比仍然有所改善，但是對(duì)于長(zhǎng)期服用藥物的患者來說，毒副作用對(duì)他們生活的影響可能導(dǎo)致他們無法繼續(xù)接受治療。這也是促使阿斯利康、百濟(jì)神州等醫(yī)藥公司開發(fā)新一代BTK抑制劑的原因之一。

新一代共價(jià)BTK抑制劑——提高BTK特異性

共價(jià)BTK抑制劑通過與BTK上的半胱氨酸（C481）結(jié)合，不可逆地抑制BTK活性。然而，如果它與其它酪氨酸激酶結(jié)合，也可能不可逆地抑制其它激酶活性。這是Imbruvica毒副作用較大的一個(gè)重要原因。因此，阿斯利康和百濟(jì)神州都開發(fā)了更具特異性的新一代共價(jià)BTK抑制劑，旨在降低BTK抑制劑的毒副作用。在ASH年會(huì)上，這兩家公司也公布了新一代BTK抑制劑的最新臨床結(jié)果。

Calquence/obinutuzumab組合顯著提高初治CLL患者無進(jìn)展生存期

阿斯利康公司的Calquence上月同時(shí)在美國(guó)、澳大利亞和加拿大獲批治療CLL或小細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者。這款共價(jià)BTK抑制劑與Imbruvica相比，對(duì)BTK的特異性更高。在ASH年會(huì)上，阿斯利康公布了它與抗CD20抗體obinutuzumab聯(lián)用，治療初治CLL患者的臨床結(jié)果。

在名為ELEVATE的3期臨床試驗(yàn)中，當(dāng)中位隨訪時(shí)間為28.3個(gè)月時(shí)，Calquence/obinutuzumab組合或Calquence單藥療法，與化療/obinutuzumab對(duì)照組相比，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低90%和80%。

▲ELEVATE臨床試驗(yàn)關(guān)鍵療效數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[6]）

在不良事件方面，11.2%接受Calquence組合治療的患者由于治療相關(guān)副作用終止治療。

百濟(jì)神州公布澤布替尼1/2期臨床試驗(yàn)最新結(jié)果

百濟(jì)神州的Brukinsa（zanubrutinib，澤布替尼）今年11月成為首款FDA批準(zhǔn)的中國(guó)本土原研抗癌藥。雖然獲批的適應(yīng)癥為套細(xì)胞淋巴瘤，但是百濟(jì)神州已經(jīng)在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，使用Brukinsa治療CLL/SLL患者。

Brukinsa是新一代口服共價(jià)BTK抑制劑，百濟(jì)神州對(duì)它的BTK特異性和吸收性都進(jìn)行了優(yōu)化。在ASH年會(huì)上，百濟(jì)神州公布了Brukinsa在治療復(fù)發(fā)/難治性或未接受過治療的CLL/SLL患者時(shí)的最新1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明，在中位隨訪時(shí)間為29.5個(gè)月時(shí)，Brukinsa達(dá)到95.9%（118/123）的總緩解率。其中完全緩解率為16.3%（20/123），部分緩解率為73.2%（90/123），帶有淋巴細(xì)胞增多（lymphocytosis）的部分緩解率為6.5%（8/123）。

在安全性和耐受性方面，61.8%的患者出現(xiàn)過至少一次3級(jí)以上AE，只有5名患者因?yàn)锳E停止治療。

共價(jià)BTK抑制劑面對(duì)的另一個(gè)挑戰(zhàn)是它需要與BTK中的半胱氨酸（C481）結(jié)合，從而達(dá)到不可逆抑制BTK活性的效果。如果BTK蛋白的C481出現(xiàn)突變，那么共價(jià)BTK抑制劑的療效將大打折扣。C481突變是B細(xì)胞惡性腫瘤產(chǎn)生獲得性耐藥性的重要原因之一。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，多家公司開始開發(fā)克服C481突變的BTK抑制劑。在ASH年會(huì)上，禮來公司和ArQule公司公布了各自的在研BTK抑制劑的初步臨床結(jié)果。

可逆性BTK抑制劑——克服獲得性耐藥

禮來（Lilly）公司在ASH大會(huì)上公布了其BTK抑制劑LOXO-305，在治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）等B細(xì)胞惡性腫瘤患者的1/2期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果。數(shù)據(jù)表明，LOXO-305在多種用藥劑量中都讓患者獲得客觀緩解。這些患者已經(jīng)接受過多種多樣的前期治療，并且表現(xiàn)出不同的獲得性耐藥機(jī)制。

LOXO-305是禮來公司收購(gòu)明星精準(zhǔn)療法公司Loxo Oncology獲得的一款高度特異性，非共價(jià)BTK抑制劑。LOXO-305可以與BTK可逆性結(jié)合，在出現(xiàn)C481獲得性耐藥突變的情況下仍然維持抗癌活性，并且避免脫靶效應(yīng)。

▲LOXO-305簡(jiǎn)介（圖片來源：禮來公司官網(wǎng)）

在名為BRUIN的1/2期臨床試驗(yàn)中，總計(jì)28名患者被分為5組，接受劑量遞增的LOXO-305治療。他們包括16名CLL患者，8名MCL患者和其它B細(xì)胞惡性腫瘤患者。CLL患者平均接受過4種全身性療法，75%的患者接受過至少一種BTK抑制劑的治療。MCL患者至少接受過3種前期治療，88%的患者至少接受過一種BTK抑制劑的治療。

試驗(yàn)結(jié)果表明，在13名能夠被評(píng)估的CLL患者中，10名患者產(chǎn)生響應(yīng)（8名部分緩解，2名部分緩解并出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多狀況），達(dá)到77%的總緩解率。產(chǎn)生緩解的患者包括對(duì)前期BTK療法產(chǎn)生耐藥性、不耐受，或者對(duì)前期BCL2療法產(chǎn)生耐藥性的患者。

▲LOXO-305在治療B細(xì)胞惡性腫瘤時(shí)的療效結(jié)果（圖片來源：禮來公司官網(wǎng)）

在6名能夠被評(píng)估的MCL患者中，1名患者達(dá)到完全緩解，2名達(dá)到部分緩解，總緩解率達(dá)到50%。其中兩名獲得緩解的患者此前在其它BTK抑制劑治療后疾病進(jìn)展。

“LOXO-305超出我們的預(yù)期，“禮來旗下Loxo Oncology公司首席運(yùn)營(yíng)官Jacob Van Naarden先生說：”LOXO-305寬廣的治療指數(shù)（wide therapeutics index）讓我們能夠?qū)崿F(xiàn)宏大的開發(fā)項(xiàng)目，包括利用這一藥物的高度選擇性特征構(gòu)建組合療法。“

ArQule公司開發(fā)的ARQ 531是一款口服，強(qiáng)力可逆性BTK抑制劑，能夠抑制野生型和攜帶C481S突變的BTK活性。在1期臨床試驗(yàn)中，總計(jì)47名復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤患者接受了不同劑量的ARQ 531的治療。劑量遞增試驗(yàn)表明65 mg每日一次（65 mg QD）將作為2期臨床試驗(yàn)的推薦劑量。在劑量為>65 mg QD時(shí)，9名可以被評(píng)估的CLL患者中8名達(dá)到部分緩解，這8名獲得緩解的患者中7名攜帶BTK-C481S突變。而且100%（5/5）能夠接受第三次掃描檢查的CLL患者獲得持久的部分緩解，他們?nèi)匀辉诮邮苤委煛?/p>

▲ARQ 531在CLL患者中的療效（圖片來源：參考資料[9]）

除了在R/R CLL患者中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效以外，ARQ 531在治療Richter綜合征，濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者時(shí)也表現(xiàn)出可喜的抗癌效果。這款創(chuàng)新BTK抑制劑也吸引了默沙東公司的關(guān)注。默沙東研究實(shí)驗(yàn)室總裁Roger M. Perlmutter博士，在收購(gòu)ArQule公司的新聞稿中表示，默沙東對(duì)ArQule公司的收購(gòu)將擴(kuò)展默沙東的研發(fā)管線。其中，ARQ 531是一款引人注目的B細(xì)胞惡性腫瘤在研療法。

結(jié)語

BTK是一個(gè)久經(jīng)驗(yàn)證的B細(xì)胞惡性腫瘤靶點(diǎn)。Imbruvica、Calquence和Brukinsa的批準(zhǔn)歷程也勾畫出清晰的適應(yīng)癥開發(fā)路線（從MCL，到CLL/SLL，以及其它B細(xì)胞惡性腫瘤）。從新一代BTK抑制劑的研發(fā)進(jìn)展可以看出，新一代BTK抑制劑不但需要表現(xiàn)出良好的療效，而且需要具備更好的安全性和耐受性，降低患者因?yàn)槎靖弊饔脽o法接受治療的情況。除了提高共價(jià)不可逆BTK抑制劑的特異性以外，開發(fā)可逆性新型BTK抑制劑，可能成為在控制毒副作用的同時(shí)，克服獲得性耐藥（包括C481突變）的有力策略。

B細(xì)胞惡性腫瘤患者將是BTK抑制劑開發(fā)迭代的最終獲益者，他們將擁有更多的治療選擇。

參考資料：

[1] ArQule Announces Final Phase 1 Clinical Data for Its Reversible BTK Inhibitor, ARQ 531, at the American Society of Hematology 2019 Annual Meeting. Retrieved December 9, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191209005198/en

[2] Merck to Acquire ArQule, Advancing Leadership in Oncology. Retrieved December 9, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191209005234/en

[3] Lilly Presents Interim Clinical Data from LOXO-305 Dose Escalation Trial in B-Cell Leukemias and Lymphomas at the American Society Hematology Annual Meeting. Retrieved December 9, 2019, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-presents-interim-clinical-data-loxo-305-dose-escalation

[4] BeiGene Announces Clinical Data on BRUKINSA™ (Zanubrutinib) at the 61st American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. Retrieved December 9, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/12/08/1957589/0/en/BeiGene-Announces-Clinical-Data-on-BRUKINSA-Zanubrutinib-at-the-61st-American-Society-of-Hematology-ASH-Annual-Meeting.html

[5] IMBRUVICA® (ibrutinib) Combination Therapy Data From Two Studies and Long-Term Integrated Analysis Presented at ASH 2019 Show Efficacy and Safety in First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved December 9, 2019, from https://www.janssen.com/imbruvica-ibrutinib-combination-therapy-data-two-studies-and-long-term-integrated-analysis

[6] CALQUENCE Significantly Prolonged the Time Patients Lived Without Disease Progression or Death in Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved December 9, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191207005030/en

[7] Sabine Ponader, et al., (2014). Bruton's Tyrosine Kinase: From X-Linked Agammaglobulinemia Toward Targeted Therapy for B-Cell Malignancies. J Clin Oncol, 10.1200/JCO.2013.53.1046

[8] Results from the First-in-Human, Proof-of-Concept Phase 1 BRUIN Trial in Pretreated B-Cell Malignancies for LOXO-305, a Next-Generation, Highly Selective, Non-Covalent BTK Inhibitor. Retrieved December 9, 2019, from https://www.loxooncology.com/docs/presentations/LOXO-305-ASH2019-Phase1-8DEC2019-Final-V3.pdf

[9] Final Results of Phase 1, Dose Escalation Study Evaluating ARQ 531 in Patients with Relapsed or Refractory B-Cell Lymphoid Malignancies. Retrieved December 9, 2019, from https://www.arqule.com/wp-content/uploads/ARQ531_ASH2019_vfinal-1.pdf

原標(biāo)題：ASH | BTK抑制劑百花齊放： 禮來、百濟(jì)神州公布最新結(jié)果，默沙東27億美元囊獲新一代在研療法