近期，“讓大腦變年輕”的創(chuàng)新研究在《ScienceTranslational Medicine》發(fā)表，并以封面故事的形式作介紹，揭示了衰老影響認知能力的一個關(guān)鍵角色：血腦屏障。

這項研究是美國加州大學(xué)伯克利分校和以色列本·古里安大學(xué)的科學(xué)家合作完成，得到了國家衛(wèi)生研究院(R01NS066005，R56NS066005)、歐洲聯(lián)盟第七個框架方案、以色列科學(xué)基金會和美國-以色列兩國科學(xué)基金會的支持。

來源: GUNILLAELAM/SCIENCE SOURCE

血腦屏障（blood-brain barrier，Bbb）

Bbb是內(nèi)皮細胞、周細胞和星形膠質(zhì)細胞緊密結(jié)合的邊界，將大腦與全身循環(huán)分離開來，起過濾作用。血腦屏障完整性一旦喪失，則 會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默病(AD)、癲癇以及衰老過程中的認知障礙。

Alon Friedman教授等人發(fā)明了一種創(chuàng)新的磁共振成像（MRI）技術(shù)——動態(tài)對比增強(dynamic contrast-enhanced，DCE)成像來檢測Bbb。結(jié)果發(fā)現(xiàn)70歲以上的人群中，近60%的人這套“大腦過濾系統(tǒng)”有漏洞，其中，有嚴重認知功能障礙的人，例如阿爾茨海默病患者，其血腦屏障滲漏更嚴重。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8954

一旦大腦的過濾系統(tǒng)出現(xiàn)滲漏，血液中可能導(dǎo)致炎癥和細胞死亡的化學(xué)物質(zhì)就會進入腦組織。Daniela Kaufer教授等人通過分析人腦組織樣本，發(fā)現(xiàn)衰老在腦中引起的變化與外傷有相同之處。如白蛋白（albumin），它通常溶解在血清中且被血腦屏障阻攔，趁血腦屏障有疏漏時滲入，在衰老的腦組織中累積并誘發(fā)一系列炎癥，從而造成神經(jīng)回路的異常興奮。

Kaufer教授猜測，血腦屏障滲漏引起的“炎性霧霾”可能是影響衰老大腦功能的重要原因。為此，他們在小鼠上模擬血腦屏障滲漏，把白蛋白注入年輕小鼠腦中。短短一周時間，年輕的大腦“變老”了。

研究者從基因表達、炎癥反應(yīng)、對誘發(fā)性癲癇的恢復(fù)能力、癲癇后的死亡率、在迷宮中的表現(xiàn)等展開實驗，發(fā)現(xiàn)這些被注入白蛋白的年輕小鼠鼠像老的小鼠一樣，從而再現(xiàn)了大腦的衰老過程。

動態(tài)增強MRI(DCE-MRI)掃描顯示，人和小鼠的血腦屏障隨著衰老而滲漏

來源：Images by Alon Friedman and Daniela Kaufer

與此同時，Senatorov等人在分子水平上擴展了這項研究，進一步驗證了該結(jié)果。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8283

結(jié)果顯示，當白蛋白滲入大腦時，它會與星形膠質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）受體結(jié)合，從而引發(fā)炎癥，損害了其他腦細胞和神經(jīng)回路，導(dǎo)致抑制減少，神經(jīng)元興奮增加，并且有癲癇發(fā)作的傾向。

患者血腦屏障嚴重滲漏的MRI結(jié)果（左）對應(yīng)的腦電圖結(jié)果（右）表明，AD患者典型的陣發(fā)性慢波腦電活動出現(xiàn)得更頻繁

來源：courtesy of Kauferlab

同時，當他們對老年小鼠進行基因改造，敲除其星形膠質(zhì)細胞中的TGF-β受體時，老年小鼠的大腦看起來又年輕了。他們對誘發(fā)癲癇的抵抗力和幼鼠一樣，也像小鼠一樣學(xué)習迷宮。

這兩篇論文給出了兩種生物標記手段——MRI可以探測到的滲漏屏障，腦電圖（EEG）可以探測異常大腦節(jié)律，它們可以用來標記有血腦屏障問題的人，以及一種潛在的延緩或逆轉(zhuǎn)后果的藥物。

Alon Friedman和 Daniela Kaufer是這兩項研究共同通訊作者，他們一起工作20多年，專注于血腦屏障在大腦疾病中的作用研究

來源：UC Berkeley官網(wǎng)

Kaufer說：“MRI和EEG這兩種生物標記手段可以準確地顯示血腦屏障在哪里漏，這樣醫(yī)生就可以找出需要治療的患者并確定給藥時間，也可以追蹤患者情況，當血腦屏障被治愈則不再需要給藥了。”

可逆轉(zhuǎn)衰老的藥物

很巧的是，加州的帕洛阿爾托，醫(yī)學(xué)化學(xué)家Barry Hart提供了一種小分子藥物IPW，它能特異性阻斷星形膠質(zhì)細胞中的TGF-β受體，并能穿越血腦屏障。研究者將藥物給到老年小鼠體內(nèi)，結(jié)果非常喜人，老年小鼠的大腦看起來更年輕了。

Kaufer, Friedman和Hart已經(jīng)成立了一家公司，開發(fā)出一種治愈血腦屏障的藥物，用于臨床治療，并希望這種藥物將有助于減少中風、腦震蕩或創(chuàng)傷性腦損傷后的腦炎癥，從而減少永久性損害，并最終防止患有癡呆癥或阿爾茨海默氏癥的老年人出現(xiàn)腦屏障滲漏。

參考資料：

[1] Vladimir V. Senatorov Jr. et al., (2019) Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyper-activation of TGF-β signaling and chronic yet reversible neural dysfunction. Science Translational Medicine.

[2] Dan Z. Milikovsky et al., (2019) Paroxysmalslow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated withblood-brain barrier dysfunction. Science Translational Medicine.

[3] https://news.berkeley.edu/2019/12/04/drugs-that-quell-brain-inflammation-reverse-dementia/

[4] https://www.linkresearcher.com/theses/7d94ac12-b044-4349-be53-800b9d66da72