在不提高藥品價格的情況下，要求醫(yī)藥行業(yè)保持創(chuàng)新的外部壓力，從來沒有像現(xiàn)在這樣強烈。醫(yī)藥行業(yè)如何主動運用真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE），大幅降低成本，提高效益？

醫(yī)藥行業(yè)的證據(jù)生成，通常是序貫和相互孤立的（sequential and siloed）。對于監(jiān)管決策來講，這種“一刀切”的方法，在過去足以應對；但這樣的方法，現(xiàn)在已經(jīng)不再適用。諸多外部因素，包括對真實世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）的監(jiān)管要求不斷提高；與支付方和患者相關的終點，在報銷決策中的所發(fā)揮的作用越來越大；再加上，對醫(yī)療保健預算的約束日益嚴格，應對這些外部因素，需要一種全新的綜合方法。

諾華公司（Novartis）全球真實世界證據(jù)（RWE）戰(zhàn)略與創(chuàng)新負責人Melvin Olson博士，在之前的“行動呼吁”基礎上，提出一個證據(jù)驅動運行框架（evidence-powered operating framework，EPOF），通過在醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)部應用綜合證據(jù)生成策略，改變醫(yī)藥行業(yè)在利用真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE）上的思維方式。

▲端對端證據(jù)管理方法。與傳統(tǒng)的筒倉式相互孤立的方法相比，在企業(yè)層面的決策中，應用端對端證據(jù)管理方法，可以使得醫(yī)藥企業(yè)的數(shù)據(jù)價值最大化（數(shù)據(jù)來源：參考資料[5]，藥明康德內(nèi)容團隊制圖）

更早運用和用好RWE，需要采用綜合方法

2018年，德勤（Deloitte）對醫(yī)藥行業(yè)的基準調研中，受訪的執(zhí)行領導團隊表示，作為相關公司戰(zhàn)略的一部分，在未來2年，RWE的重要性將急劇增加。這種情況具體反映在，90％的受調研公司，在整個產(chǎn)品生命周期中對RWE大量投入，以期實現(xiàn)成本節(jié)省和效益。確實，人們期望將RWE的應用重點轉移到優(yōu)化試驗設計和執(zhí)行，基于價值的合同（value-based contract），以及支持注冊提交/標簽說明擴展（除了目前常用的方法之外，例如疾病負擔，患者安全，以及患者亞群治療效果的證據(jù)）。這些趨勢，正在挑戰(zhàn)醫(yī)藥行業(yè)的傳統(tǒng)運行模式，推動在產(chǎn)品生命周期中，更早應用RWE。

這樣的投入，有其原因：70%的臨床試驗，受到招募障礙困擾；新藥進入市場，每多花費一周時間，造成的銷售額損失就會高達30萬美元。此外，隨著多個國家和地區(qū)的藥監(jiān)機構對用于決策的RWE的興趣和使用不斷增加，一些公司積極響應，投入大量人力、物力、財力，作為獲取RWD并生成RWE的策略的一部分。

例如，2015年，諾華（Novartis）發(fā)起了一次可行性評價，評估領軍的風濕病專家們對共同創(chuàng)建歐洲研究合作網(wǎng)絡以收集脊椎關節(jié)炎（SpA）患者數(shù)據(jù)的興趣。隨后形成了來自16個國家/地區(qū)的16個獨立注冊管理機構的EuroSpA研究協(xié)作網(wǎng)絡通過領導和監(jiān)督研究與協(xié)作工作的協(xié)調中心，研究人員能夠共享數(shù)據(jù)，共享技術和臨床專業(yè)知識，建立了基礎設施。截至2017年底，通過這個網(wǎng)絡，可針對大約63,000名正在使用關節(jié)炎治療藥物與生物制品的患者，開展研究。因此，通過這樣的協(xié)作，能夠提供更為深入的臨床見解，增強了真實世界中，針對患者研究能力。此外，在歐洲網(wǎng)絡項目中，諾華公司還為創(chuàng)新藥物計劃的電子病歷數(shù)據(jù)做出了貢獻，該項目旨在通過建立由來自22個合作伙伴的聯(lián)合數(shù)據(jù)網(wǎng)絡，對來自于約1億歐盟國家公民的健康數(shù)據(jù)，開展大規(guī)模分析，整個聯(lián)合數(shù)據(jù)網(wǎng)絡的覆蓋范圍，跨越12個國家。

這里所講的證據(jù)生成綜合方法，就是提供有效利用RWE，支持產(chǎn)品生命周期內(nèi)，以及多個公司內(nèi)部職能部門之間的活動，以便更有效地滿足眾多外部利益攸關方的需求。在制定綜合證據(jù)策略時，RWE可以提供信息的幾個概念，涉及終點策略，臨床試驗3期人群識別，隨機對照試驗招募，患者報告結局，結局協(xié)議，以及有效性預測。盡管相關的概念引人注目，但如果沒有具體的方向和背景，這些概念很難付諸于實踐。大家所需要的，是一個證據(jù)驅動運行框架（evidence-powered operating framework，EPOF），在制藥組織加以運用，以真正集成的方式，開發(fā)的證據(jù)生成策略。

七個支柱，撐起證據(jù)驅動運行框架（EPOF）

證據(jù)驅動運行框架（EPOF）的目的，旨在縮小研究、臨床開發(fā)、市場準入和商業(yè)洞察力之間通常存在的鴻溝。例如，雖然RWE通常用于確定患者的見解（例如，用于驗證，并告知以患者為中心的終點/結局），并提供商業(yè)策略（例如，確保市場準入）。其應用范圍，可以擴展到臨床前和臨床研究（例如，通過精準的靶標和患者隊列識別確定，來提高產(chǎn)出率），以及優(yōu)化試驗設計和執(zhí)行（例如，通過識別確定潛在患者和研究場所）。所有這些支柱，都與自然的組織職能相關聯(lián)，以確保在整個產(chǎn)品生命周期中提供卓越的證據(jù)。建立在這些支柱基礎上的框架，將有助于確保通過使用RWE來優(yōu)化證據(jù)策略和決策；將患者放在證據(jù)規(guī)劃的首要位置，所有活動都基于證據(jù)，具備資源效益；與其它產(chǎn)品相比，這樣的框架，具備確實的競爭優(yōu)勢。

▲證據(jù)驅動運行框架（EPOF），能夠縮小研究，臨床，市場準入和商業(yè)洞察力之間的鴻溝（圖片來源：參考資料[9]）

證據(jù)驅動運行框架（EPOF），顯著提高效率

在提高醫(yī)藥開發(fā)和商業(yè)化途徑的效率方面，可以節(jié)省成本的空間非常大。根據(jù)2016年的一份報告估算，通過使用RWE，醫(yī)藥行業(yè)每年可以節(jié)省10億美元。一些最成功的公司，已經(jīng)在產(chǎn)品生命周期中，通過采用使用RWE平臺，實現(xiàn)了巨大的價值。因此，通過證據(jù)驅動運行框架（EPOF），有助于實現(xiàn)成本節(jié)省。預期的成本節(jié)省，可以映射到擬采用的EPOF支柱上；一些公司通過使用集成的證據(jù)生成框架，實現(xiàn)并保持了產(chǎn)品在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的顯著價值。

例如，通過與TriNetX（全球健康研究網(wǎng)絡）的合作，諾華公司利用云端平臺，對從合同研究組織、醫(yī)療保健機構與數(shù)據(jù)合作伙伴采集到的RWD，使用先進的分析手段分析，自2018年以來，對多個疾病領域的150多個臨床試驗方案，進行了早期可行性分析。TriNetX是一家全球性的醫(yī)療保健研究網(wǎng)絡機構，通過創(chuàng)建RWE，來優(yōu)化臨床研究，賦能新藥發(fā)現(xiàn)。TriNetX將實時訪問縱向臨床數(shù)據(jù)，與最先進的分析技術相結合，快速回答復雜的研究問題。

從監(jiān)管和市場準入的角度來看，這些可行性分析，可能導致試驗的成功概率增加，縮短招募時間，與試驗人群的相關性更高。

舉一反三，跨界學習

此外，通過觀察航空和電力公司如何使用基于技術的"危機中心"來防范故障和停電，諾華開發(fā)了一個全球監(jiān)控中心，繪制并監(jiān)控在70個國家/地區(qū)進行的500項臨床試驗網(wǎng)絡，全天候預測、糾正潛在問題。通過這種方法，諾華公司計劃將招募時間縮短15%。不乏將RWE用于藥品最初獲批或適應癥擴展獲批的成功例子，這些方式，超越于傳統(tǒng)的安全信號評估、風險管理，以及獲益-風險評估方式，顯示了RWE對成功的監(jiān)管決策的重要性。以Kymriah®為例，RWE被用于確認和考慮，在復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者單臂臨床試驗觀察到的響應率情況。因為彌漫性大B細胞淋巴瘤是一種罕見的疾病，隨機對照試驗被認為不可行。再加上患者存在強烈的未竟需求，在這種情況下，RWE被認為是可以接受和充分的。

▲證據(jù)驅動的操作框架，為通過應用RWE實現(xiàn)潛在的成本節(jié)省，提供了一種切實可行的方法（圖片來源：參考資料[9]）

建議與洞見

通過策略性地運用RWE，例如，通過早期確定目標人群和終點/結局，開展旨在改進試驗標準,以增加成功概率地可行性研究，有策略地選擇能夠成功進行患者登記的地點、創(chuàng)新試驗設計（例如，聚類隨機化，即cluster randomization，以及使用外部對照與橋接研究），以及確保最優(yōu)化的報銷條件，可以實現(xiàn)顯著的成本節(jié)省。盡管這樣做，需要對數(shù)據(jù)和基礎設施進行前期投資，意味著在最初階段，凈節(jié)省資金將會有所減少；但最終落實RWE的戰(zhàn)略性運用，將能夠使采用者能夠做出更好的決策。為了充分利用RWE，提高效率和明智決策，需要建立一個類似于證據(jù)驅動運行框架（EPOF）這樣的框架。成功實施這些框架，需要多個職能部門之間的密切合作和強有力的領導力，形成合力，推動轉變認識，將RWE融合到具體行動中。

在不提高藥品價格的情況下，要求醫(yī)藥行業(yè)保持創(chuàng)新的外部壓力，從來沒有像現(xiàn)在這樣強烈。醫(yī)藥行業(yè)通過持續(xù)削減成本來應對這種局勢，是一種自我約束的方法；真正的目標，是以RWE作為推動，提高效率和產(chǎn)出率。盡管對大量的前期投資，一些醫(yī)藥行業(yè)高管團隊可能有所擔心，但在要求越來越高的醫(yī)療保健體系中，為保持領先地位，有必要先試先行，生成滿足利益攸關方需求的有意義的證據(jù)，有效地節(jié)省開支。這些成本節(jié)省，可能難以量化，也可能達不到預測的每年10億美元，但節(jié)省的成本會相當可觀，值得付諸于行動。醫(yī)藥行業(yè)有必要投入和落實新的運營模式和框架，以推動在整個產(chǎn)品生命周期中生成證據(jù)的綜合方法。這種方法，完全改變了對如何生成證據(jù)的認識，不失為一種具有開創(chuàng)性的方式。

參考資料

[1] Olson MS. Developing an integrated strategy for evidence generation. J. Comp. Eff. Res. 7(1), 5–9 (2018). doi.org/10.2217/cer-2017-0073

[2] Deloitte Insights. Mission critical: biopharma companies are accelerating real-world evidence adoption, investment, and application (2018). 2018. Retrieved Dec 10, 2019 from https://www2.deloitte.com/content/dam/insights/us/articles/4354_Real-World-Evidence/DI_Real-World-Evidence.pdf

[3] IRS. Qualifying Therapeutic Discovery Projects Basic Information: Questions and Answers. Jul 7, 2010. Retrieved Dec 10, 2019 from https://www.irs.gov/newsroom/qualifying-therapeutic-discovery-projects-basic-information-questions-and-answers

[4] Deloitte. Mission Critical: Biopharma companies are accelerating real-world evidence adoption, investment, and application. Jul, 2016. Retrieved Dec 10, 2019 from https://www2.deloitte.com/content/dam/insights/us/articles/4354_Real-World-Evidence/DI_Real-World-Evidence.pdf

[5] Brett Davis, Jaffrey Morgan, Sonal Shah. Getting real with real-world evidence. Deloitte, 2017. Dec 10, 2019 from https://www2.deloitte.com/content/dam/Deloitte/us/Documents/life-sciences-health-care/us-ls-2017-real-world-evidence-survey-031617.pdf

[6] EC. Exchange of Electronic Health Records across the EU. Feb 6, 2019. Retrieved Dec 10，2019 from https://ec.europa.eu/digital-single-market/en/exchange-electronic-health-records-across-eu

[7] TriNetX. TriNetX Executes Agreement to Revolutionize Clinical Trial Design to Enhance and Accelerate the Development of New Drugs. Mar 6, 2016. Retrieved Dec 10, 2019 from https://www.trinetx.com/trinetx-executes-agreement-to-revolutionize-clinical-trial-design-to-enhance-and-accelerate-the-development-of-new-drugs/

[8] Hetland ML, Østergaard MS, Askling J, et al. Commonalities and differences in data collection across European spondyloarthritis registries. Ann. Rheum. Dis. 76(Suppl. 2), 656–657 (2017). DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-eular.3659

[9] Melvin Olson. Can real-world evidence save pharma US$1 billion per year? A framework for an integrated evidence generation strategy. Nov 27, 2019. Retrieved Nov 28, 2019 from https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/cer-2019-0162

原標題：視點 | 真實世界證據(jù)用例：諾華的這種框架方法，每年能為醫(yī)藥行業(yè)節(jié)省10億美元嗎？