今日，Alnylam公司宣布，其在研RNAi療法lumasiran，在治療1型原發(fā)性高草酸尿癥（Primary Hyperoxaluria Type 1，PH1）患者的3期試驗ILLUMINATE-A中，達到主要和所有次要研究終點。與安慰劑相比，接受lumasiran治療的患者尿液中草酸鹽的平均水平較基線時顯著降低。Alnylam計劃在2020年初向美國FDA和歐盟EMA遞交lumasiran的監(jiān)管申請，它有望成為該公司的第三款獲批RNAi療法。

PH1是一種罕見的遺傳性肝臟疾病，患者由于編碼人體丙氨酸-乙醛酸氨基轉移酶（AGT）的基因出現(xiàn)突變，導致AGT的缺失。這會造成患者體內產(chǎn)生過量的草酸鹽，累積于腎臟不能及時排出。嚴重PH1患者在身體多個部位出現(xiàn)草酸鹽沉積，損害腎臟及相關器官，往往需要進行肝臟和腎臟移植。

Lumasiran是一種皮下注射的RNAi療法，它靶向編碼肝臟中乙醇酸氧化酶（glycolate oxidase, GO）的HAO1基因的mRNA。通過降低GO的表達來降低肝臟草酸鹽的產(chǎn)生。這款RNAi療法使用了Alnylam公司的增強穩(wěn)定化學（Enhanced Stabilization Chemistry）-GalNAc遞送技術平臺。這一技術平臺不但提高了RNAi療法的穩(wěn)定性，而且促進療法向肝臟的靶向遞送。此前，lumasiran已獲得美國FDA授予的孤兒藥資格和突破性療法認定，以及EMA授予的PRIME藥品認定。

▲Lumasiran的作用機制（圖片來源：參考資料[2]）

名為ILLUMINATE-A的3期研究是一項隨機，雙盲，含安慰劑對照組的試驗，共有30多名6歲以上的PH1患者參與。試驗結果表明，與安慰劑組相比，接受lumasiran治療的患者尿液中草酸鹽的平均水平較基線時顯著降低，達到試驗的主要終點。此外，治療組中患者在尿液中草酸鹽水平降低到正常范圍內等其它6個次要終點上也取得了統(tǒng)計學意義上的顯著改善。該試驗的完整結果將在2020年3月的OxalEurope國際會議上公布。

“Lumasiran是我們開發(fā)的第三款RNAi療法。ILLUMINATE-A的試驗結果表明，lumasiran可以顯著降低肝臟內草酸鹽的產(chǎn)生，我們認為這可以解決PH1患者的潛在病理生理問題，”Alnylam研發(fā)總裁Akshay Vaishnaw博士說：“此外，我們對lumasiran的安全性和耐受性感到非常的滿意，并相信這種研究藥物可能會對PH1患者產(chǎn)生有意義的臨床療效。我們期待在2020年初遞交監(jiān)管文件，將這一急需的藥物帶給患者。”

參考資料：

[1] Alnylam Reports Positive Topline Results from ILLUMINATE-A Phase 3 Study of Lumasiran for the Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1, Retrieved December 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191217005160/en

[2] Alnylam R&D Day. Retrieved December 17, 2019, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2019/11/RD_Day2019_FINAL2_CAPELLA.pdf

原標題：速遞 | 治療遺傳性肝臟疾病，Alnylam創(chuàng)新RNAi療法達到3期終點