在靶向β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）的臨床試驗(yàn)接連令人失望后，阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）領(lǐng)域的研究人員將更多的注意力放到了導(dǎo)致該疾病的另一“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;Tau蛋白上。

像Aβ一樣，Tau蛋白會在AD患者大腦中聚集并損傷腦細(xì)胞，該蛋白與AD的相關(guān)性最早源于100多年前的一項發(fā)現(xiàn)：研究揭示，Tau蛋白是AD病理特征神經(jīng)元纖維纏結(jié)的主要成分。雖然之后業(yè)界曾普遍認(rèn)為，Tau聚集僅是AD疾病發(fā)展的結(jié)果，但一些新進(jìn)展慢慢證實(shí)，Tau聚集可能是AD的致病因素。

圖片來源：Science Translational Medicine

12月18日，最新發(fā)表在Science Translational Medicine上的一篇論文中[1]，來自美國的一個科學(xué)家小組揭示，通過抑制名為MSUT2 (mammalian suppressor of tauopathy 2)的基因來靶向異常的Tau顯示出了希望。研究稱，只要RNA結(jié)合蛋白PABPN1（PolyA Binding Protein Nuclear 1）不被“耗盡”，抑制MSUT2就有可能使人免受阿爾茨海默癥的危害。

正常情況下，MSUT2與PABPN1緊密合作，以調(diào)節(jié)大腦中Tau的生物學(xué)。“而我們的新研究發(fā)現(xiàn)，如果在不影響PABPN1的情況下抑制MSUT2，就能夠阻止Tau病理學(xué)的影響。” 華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)該研究的Brian Kraemer解釋道。

MSUT2分別與poly(A)RNA尾巴和PABPN1結(jié)合（圖片來源：Science Translational Medicine）

早前，Kraemer及其同事曾利用秀麗隱桿線蟲開展研究[2]。他們發(fā)現(xiàn)，雖然線蟲沒有復(fù)雜的認(rèn)知功能，但它們的運(yùn)動會受到Tau蛋白積累的影響，而敲除線蟲的sut-2基因可逆轉(zhuǎn)Tau的“破壞性”。

知識卡：sut-2全稱為 suppressor of tauopathy 2，該基因編碼的蛋白在從酵母到人類的所有物種中具有保守的同源性。MSUT2（也稱為ZC3H14） 是線蟲sut-2基因的哺乳動物同源基因。

MSUT2增強(qiáng)小鼠大腦中的神經(jīng)炎癥、Tau病理和神經(jīng)變性（圖片來源：Science Translational Medicine）

在最新的研究中，科學(xué)家們在對來自阿爾茨海默癥患者的尸檢大腦樣本進(jìn)行檢查時發(fā)現(xiàn)，病情更嚴(yán)重的患者既缺乏MSUT2蛋白，也缺乏其伴侶蛋白PABPN1。有意思的是，小鼠研究顯示，缺乏MSUT2但PABPN1正常的小鼠可強(qiáng)烈對抗異常的Tau以及由其導(dǎo)致的大腦退化。

對比這一差異現(xiàn)象，Kraemer團(tuán)隊認(rèn)為，幫助患者對抗異常的Tau聚集的關(guān)鍵可能是在阻斷MSUT2的同時保證PABPN1的活性。

在小鼠中抑制MSUT2可防止Tau蛋白?。▓D片來源：Science Translational Medicine）

通過在小鼠中敲除MSUT2基因，他們成功阻止了可殺死腦細(xì)胞的Tau蛋白纏結(jié)的形成，并減輕了學(xué)習(xí)和記憶問題。

參與該研究的Jeanna Wheeler認(rèn)為，這項研究的新穎之處在于發(fā)現(xiàn)了MSUT2基因的作用。“從線蟲到小鼠，再到人類，我們證實(shí)了MSUT2與Tau毒性有關(guān)。靶向MSUT2的藥物可能會成為治療阿爾茨海默癥的全新方法。”她說。

“近些年來，制藥公司圍繞Aβ投入了大量資金，但收效甚微。我認(rèn)為該領(lǐng)域需要考慮同時靶向Aβ和Tau，因?yàn)樵诎柎暮ＤY中，這兩種蛋白共同作用，殺死了神經(jīng)元。我希望，我們的發(fā)現(xiàn)能夠?yàn)槠渌芯咳藛T或制藥公司開展相關(guān)后續(xù)研究提供線索，最終實(shí)現(xiàn)治療甚至治愈阿爾茨海默癥的目標(biāo)。”Kraemer補(bǔ)充道。

小結(jié)

領(lǐng)域：阿爾茨海默癥

雜志：Science Translational Medicine

亮點(diǎn)：來自美國的一個科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)，通過在小鼠中敲除MSUT2基因，能夠成功阻止可殺死腦細(xì)胞的Tau蛋白纏結(jié)的形成，并減輕學(xué)習(xí)和記憶問題。這些結(jié)果表明，MSUT2有望成為用于開發(fā)阿爾茨海默癥藥物的新靶點(diǎn)。

相關(guān)論文：

[1] Jeanna M. Wheele et al. Activity of thepoly(A) binding protein MSUT2 determines susceptibility to pathological tau in the mammalian brain. Science Translational Medicine(2019).

[2] Chris R. Guthrie et al. SUT-2 potentiates tau-induced neurotoxicity in Caenorhabditis elegans. Human Molecular Genetics(2009).

參考資料：

1# Alzheimer's study shows promise in protecting brain from tau（來源：華盛頓大學(xué)）