今日，美國(guó)FDA宣布，批準(zhǔn)艾爾建（Allergan）公司開發(fā)的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑Ubrelvy（ubrogepant）上市，用于急性治療偏頭痛。這是FDA批準(zhǔn)的第一款口服CGRP受體拮抗劑，代表著治療這一頑疾的新藥物類型。

偏頭痛是一種非常常見的慢性疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，世界上每十個(gè)人中就有一人飽受偏頭痛的折磨，其中女性患者是男性的三倍?；颊呓?jīng)常會(huì)出現(xiàn)疾病發(fā)作，癥狀包括頭痛，畏光，怕聲、幻覺以及以及惡心。目前，急性治療偏頭痛的常見藥物為曲坦類藥物。然而，這類藥物具有導(dǎo)致血管收縮的副作用，因此攜帶心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者無(wú)法使用這類藥物。

CGRP從最初被發(fā)現(xiàn)到成為治療偏頭痛的熱門靶點(diǎn)，經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的科學(xué)研究和藥物研發(fā)過程。上世紀(jì)90年代，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的彼得·戈德比（Peter Goadsby）教授首次發(fā)現(xiàn)，在偏頭痛發(fā)作時(shí)，患者血液中CGRP的水平升高，并且發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)系統(tǒng)釋放的CGRP是觸發(fā)偏頭痛發(fā)作的“開關(guān)”。這一發(fā)現(xiàn)找出了偏頭痛的神經(jīng)源頭，也讓CGRP信號(hào)通路成為治療偏頭痛的熱門靶點(diǎn)。

▲CGRP會(huì)導(dǎo)致偏頭痛（圖片來源：Molecular Medicine）

然而，開發(fā)CGRP受體抑制劑的藥物研發(fā)歷程卻不是一帆風(fēng)順，最初開發(fā)的小分子CGRP受體拮抗劑雖然在緩解頭痛方面產(chǎn)生效果，但是長(zhǎng)期使用它們帶來的肝臟毒性讓研發(fā)進(jìn)程一度中止。另一方面，靶向CGRP受體或CGRP本身的抗體類療法的研發(fā)獲得了成功。這些抗體由于半衰期很長(zhǎng)，可以每月，甚至每三個(gè)月一次注射就能夠有效減少患者的偏頭痛的發(fā)作次數(shù)。目前已經(jīng)有3款抗體類藥物獲得FDA的批準(zhǔn)。包括：諾華（Novartis）和安進(jìn)（Amgen）共同開發(fā)的Aimovig（erenumab-aooe）、梯瓦（Teva）的Ajovy（fremanezumab-vfrm），以及禮來（Eli Lilly）的Emgality（galcanezumab-gnlm）

艾爾建公司開發(fā)的Ubrelvy是一款新一代小分子CGRP受體拮抗劑，它的結(jié)構(gòu)不同于上一代小分子拮抗劑，有效地解決了肝臟毒性的問題。它的療效已經(jīng)在兩項(xiàng)總計(jì)包含1439名偏頭痛患者的隨機(jī)雙盲，含安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，接受Ubrelvy治療的患者在接受治療后兩小時(shí)內(nèi)達(dá)到無(wú)痛和其它偏頭痛主要癥狀消失的比例都顯著優(yōu)于安慰劑組。

“偏頭痛經(jīng)常是一種失能性疾病，”FDA藥物評(píng)估和研究中心神經(jīng)科學(xué)辦公室代理主任Billy Dunn博士說：“Ubrelvy代表著急性治療成人偏頭痛患者的重要新選擇。”

除了艾爾建公司的Ubrelvy以外，Biohaven Pharmaceuticals的口服CGRP受體抑制劑rimegepant目前正在接受FDA的審評(píng)，有望明年初獲批。它在中國(guó)也剛剛獲得臨床默示許可，有望在中國(guó)開展治療偏頭痛患者的臨床試驗(yàn)。艾爾建和Biohaven公司的研發(fā)管線中還有其它在研小分子CGRP受體抑制劑。近日，Biohaven公司開發(fā)的首款鼻內(nèi)給藥的CGRP受體拮抗劑vazegepant在2/3期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中也達(dá)到了主要終點(diǎn)。

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我們期待隨著更多創(chuàng)新藥物的涌現(xiàn)，人類徹底擺脫偏頭痛的那一天早日到來。

參考資料：

[1] FDA approves new treatment for adults with migraine. Retrieved December 23, 2019, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-adults-migraine

[2] Evinsson et al., (2018). CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nature Reviews Neurology. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0003-1

[3] Allergan Announces FDA Acceptance of New Drug Application for Ubrogepant for the Acute Treatment of Migraine. Retrieved October 13, 2019, from https://www.allergan.com/investors/news/thomson-reuters/allergan-announces-fda-acceptance-of-new-drug-appl

[4] FDA just approved the first drug to prevent migraines. Here’s the story of its discovery—and its limitations. Retrieved October 13, 2019, from https://www.sciencemag.org/news/2018/05/will-antibodies-finally-put-end-migraines

[5] Andrea Negro & Paolo Martelletti (2019) Gepants for the treatment of migraine. Expert Opinion on Investigational Drugs, DOI: 10.1080/13543784.2019.1618830

原標(biāo)題：里程碑！首款口服小分子CGRP受體抑制劑今日獲批治療偏頭痛