肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，或稱運(yùn)動神經(jīng)元病、漸凍癥）與癌癥、艾滋病一起被世界衛(wèi)生組織列為“世界五大疑難雜癥”，并且目前尚無治愈的可能。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2010年底，中國就已經(jīng)有大約20萬ALS患者，患病人數(shù)每年將新增1.8萬人，而其中大約80%的患者會在發(fā)病后3到5年內(nèi)死亡。

盡管肌萎縮側(cè)索硬化癥的病因病理尚不明確，但最近發(fā)表在國際前沿期刊上的兩篇報(bào)告再一次增強(qiáng)了人們抗擊ALS的信心，給患者帶來了新希望。

ALS新發(fā)病機(jī)制或被發(fā)現(xiàn)

一直以來，科學(xué)家都嘗試從各方面尋找導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化癥的原因，從而對癥下藥。12月18日，發(fā)表在《Science Translational Medicine》的一份新研究報(bào)告讓人們對ALS發(fā)病機(jī)制有了更進(jìn)一步的了解。

該報(bào)告指出，microRNA可能在ALS病理生理中起作用，miR-218通過調(diào)節(jié)鉀通道Kv10.1來控制神經(jīng)元活性，并且在ALS患者的運(yùn)動神經(jīng)元中miR-218的表達(dá)降低。

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aav5264

在實(shí)驗(yàn)過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，miR-218在健康的人類運(yùn)動神經(jīng)元中含量很高，但是在ALS運(yùn)動神經(jīng)元中卻被下調(diào)，而它的mRNA靶點(diǎn)則相應(yīng)地被上調(diào)（抑制）。隨后，研究人員篩選了數(shù)千個ALS基因組，并鑒定了人類miR-218-2序列中的六個罕見變體，發(fā)現(xiàn)miR-218基因變異體無法調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性，也就是說，這種小內(nèi)源性RNA對于神經(jīng)元健壯性非常重要。

研究人員表示，運(yùn)動神經(jīng)元中的miR-218活性可能易受人ALS衰竭的影響，這表明miR-218可能是肌萎縮側(cè)索硬化癥的潛在治療靶標(biāo)。

迄今最有效的ALS療法

如果說發(fā)表在《Science》子刊的這份報(bào)告為科學(xué)家今后探索ALS治療方法指明了方向，那么5天后發(fā)布在《Nature Medicine》的一項(xiàng)研究報(bào)告則明確提出了一種“目前最有效的”ALS療法：注射病毒傳遞的基因沉默劑以阻止ALS變性，從而長期抑制這種疾病。

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0674-1

已有研究證明，SOD1的基因突變可能導(dǎo)致超氧自由基的無效清除或創(chuàng)造引發(fā)運(yùn)動神經(jīng)元細(xì)胞死亡的其他毒性，從而導(dǎo)致ALS。在這項(xiàng)新研究報(bào)告中，研究人員將攜帶shRNA（一種能夠沉默或關(guān)閉目標(biāo)基因的人工RNA分子）的病毒單次注射到未發(fā)病成年小鼠脊髓中兩個表達(dá)SOD1基因引起ALS突變的位點(diǎn)上，發(fā)現(xiàn)癥狀前小鼠的神經(jīng)退行性變得到明顯緩解，表現(xiàn)出正常的神經(jīng)功能。另外，對于已經(jīng)出現(xiàn)ALS癥狀的小鼠，注射有效地阻止了疾病的進(jìn)一步發(fā)展和運(yùn)動神經(jīng)元的退化。

在之后的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，使用一種為成人開發(fā)的注射裝置能夠可靠地進(jìn)行手術(shù)，并且不會出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥。

在解鎖疾病的奧秘及其療法的道路上，科學(xué)家們從未止步。隨著越來越多研究人員在ALS方面的投入，相信未來將會有更多可供選擇的療法幫助患者抵抗這一疾病。

參考資料：

[1] Injectionof virus-delivered gene silencer blocks ALS degeneration, saves motor function

[2] Humangenetics and neuropathology suggest a link between miR-218 and amyotrophiclateral sclerosis pathophysiology

[3] Spinalsubpial delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocksmotoneuron degeneration in ALS