腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）抑制腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞功能。

蛋白GCN2（general control nonderepressible 2）是一種環(huán)境傳感蛋白，可根據(jù)營養(yǎng)供應(yīng)情況控制轉(zhuǎn)錄和翻譯。雖然GCN2是免疫腫瘤學(xué)中的一種潛在的治療靶點(diǎn)，但是它在塑造腫瘤免疫反應(yīng)中的作用尚不清楚。

在一項(xiàng)新的研究中，來自加拿大、美國、巴西和意大利的研究人員通過使用質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（mass cytometry）、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合分析來確定GCN2對黑色素瘤中的髓樣抑制細(xì)胞表型和免疫反應(yīng)的功能性影響。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“GCN2 drives macrophage and MDSC function and immunosuppression in the tumor microenvironment”。

圖片來自Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aax8189。

他們發(fā)現(xiàn)，髓樣抑制細(xì)胞中的GCN2缺失促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓樣抑制細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)了抗腫瘤免疫反應(yīng)。

飛行時(shí)間質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（time-of-flight mass cytometry, CyTOF）和單細(xì)胞RNA測序表明這是由于腫瘤微環(huán)境的變化：巨噬細(xì)胞和髓樣抑制細(xì)胞的促炎性活化的增加和腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞中的干擾素-γ表達(dá)。

從機(jī)制上講，GCN2通過促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子CREB-2/ATF4的翻譯增加而改變了髓樣抑制細(xì)胞的功能，其中CREB-2/ATF4是小鼠和人類中巨噬細(xì)胞和髓樣抑制細(xì)胞的成熟和極化所必需的，而且利用小干擾RNA靶向Atf4可降低腫瘤生長。

最后，對皮膚黑色素瘤患者的分析表明GCN2依賴性的轉(zhuǎn)錄特征與巨噬細(xì)胞極化、T細(xì)胞浸潤和總體存活率負(fù)相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

Marie Jo Halaby et al. GCN2 drives macrophage and MDSC function and immunosuppression in the tumor microenvironment. Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aax8189.