2019 年中國(guó) NMPA 批準(zhǔn)上市 51 款新藥上市，其中來(lái)自中國(guó)本土的創(chuàng)新藥有 12 款，加上 4 個(gè)都來(lái)自本土企業(yè)的生物類似藥，完美收官。

進(jìn)入 2020 年，中國(guó)新藥力量有哪些值得期待?

2020 年新藥將展現(xiàn)生物藥力量

圖 1 NDA/BLA（左）和 III 期臨床階段（右）新藥藥物類型

1 類新藥仍占新藥開發(fā)主流但比例開始降低，自 2015 年以來(lái)，生物制品臨床申報(bào)開始出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，5 年后都逐步進(jìn)入 III 期臨床，無(wú)論是新生物制品還是生物類似藥，2020 年將是生物藥市場(chǎng)激烈競(jìng)爭(zhēng)的預(yù)熱期。

圖 2 NDA/BLA 和 III 期臨床階段新藥布局頭部藥企

恒瑞醫(yī)藥、豪森藥業(yè)和正大天晴，均為國(guó)內(nèi)老牌由小分子研發(fā)起家后，逐漸組建生物藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)的藥企，以 1 類化藥為主打，生物藥為補(bǔ)充，占據(jù)了 2020 年 NDA/BLA 和 III 期臨床新藥布局的前 3 強(qiáng)，同時(shí)也看到更多的小型新藥公司即將進(jìn)入收獲期。

專注于生物藥開發(fā)的復(fù)宏漢霖、神州細(xì)胞、百奧泰、信達(dá)生物等，快速躋身為新藥將獲批上市的前 8 強(qiáng)，開始為生物制品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加溫；基石藥業(yè)、歌禮藥業(yè)、百濟(jì)神州，這些創(chuàng)始人有跨國(guó)藥企工作經(jīng)驗(yàn)，并且專注某疾病領(lǐng)域的「獨(dú)角獸」藥企，也即將收獲公司首個(gè)上市的新藥，同時(shí)也面臨產(chǎn)出和市場(chǎng)推廣的挑戰(zhàn)。

圖 3 NDA（左）和 III 期臨床階段（右）新藥適應(yīng)癥分布

無(wú)論是 NDA 還是 III 期臨床階段的新藥，抗腫瘤始終是主要戰(zhàn)場(chǎng)。

除此以外，III 期臨床的適應(yīng)癥分布更為多元化：隨著多個(gè)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病的生物類似藥，以及用于女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松為主的生物藥，同期進(jìn)入 III 期臨床階段，免疫系統(tǒng)疾病和肌肉骨骼疾病比例有了大幅增加；

慢病相關(guān)并發(fā)癥開始有新藥進(jìn)入，包括慢性腎病非透析貧血和糖尿病下肢皮膚潰瘍；抗病毒藥物除了 NDA 階段的丙肝藥物外，還新增了針對(duì)乙肝、HIV 病毒的新藥；神經(jīng)系統(tǒng)疾病新藥開發(fā)的高難度，NDA 階段主要是與 2019 年底恒瑞獲批的注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖同類的 GABA 受體激動(dòng)劑，目前處于 III 期臨床的比例降低，主要是針對(duì)抑郁癥的鹽酸安舒法辛緩釋片，卒中進(jìn)展最快的新藥 B1101，和針對(duì)輕中度阿爾茲海默的琥珀八氫氨吖啶片。

抗腫瘤治療持續(xù)加熱

由于基礎(chǔ)研究大量積累，抗腫瘤治療領(lǐng)域成為現(xiàn)在制藥業(yè)新技術(shù)發(fā)展最快、投資強(qiáng)度最火熱的領(lǐng)域。中國(guó)也不例外，除了 NDA/BLA 階段的 10 個(gè)抗腫瘤新分子實(shí)體和 6 個(gè)抗腫瘤生物類似藥外，在處于 III 期臨床的 1 類新藥（包括新分子實(shí)體和新生物制品）中，抗腫瘤領(lǐng)域新藥研發(fā)持續(xù)高熱。

表 1 處于 III 期臨床抗腫瘤 1 類新藥

處于 III 臨床抗腫瘤 1 類新藥主要戰(zhàn)場(chǎng)是實(shí)體瘤，囊括了中國(guó)最高發(fā)的腫瘤類型，包括肺癌、乳腺癌、胃癌等。

小分子化藥和生物藥數(shù)目分別為 16 和 14，基本持平，其中 PD-1/L1 抗體為生物藥貢獻(xiàn)了 10 個(gè)席位，目前中國(guó) PD-1/L1 競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)為「進(jìn)口三家，國(guó)產(chǎn)四家」，但即使加上正在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市羅氏的 atezolizumab，國(guó)內(nèi)第二梯隊(duì)多家藥企 PD-1/L1 抗體都進(jìn)入了 III 期臨床試驗(yàn)，今后的競(jìng)爭(zhēng)格局將會(huì)變?yōu)椤高M(jìn)口四家，國(guó)產(chǎn) N 家」。

如何能彎道超車，對(duì)于 III 期臨床適應(yīng)癥的選擇就較為重要，相對(duì)于第一梯隊(duì)公司以打安全牌小眾適應(yīng)癥人群搶先上市，第二梯隊(duì)有選擇更有挑戰(zhàn)的胃癌、肝癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌、膽管癌等適應(yīng)癥。

除了 PD-1/L1 抗體準(zhǔn)備搶灘外，其他「fast-follow」藥物有新進(jìn)展，百奧泰的 HER2-ADC——BAT8001 目前是國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快 ADC 新藥，2019 年是讓 ADC 火起來(lái)的一年，第一三共 DS-8201 治療 HER2 陽(yáng)性難治性乳腺癌驚艷的臨床數(shù)據(jù)而獲 FDA 加速獲批。

除了治療用藥，腫瘤治療輔助用藥空缺也見(jiàn)有補(bǔ)充，齊魯制藥和江蘇泰康生物的 Denosumab 單抗生物類似藥首先打入 III 期臨床，適應(yīng)癥有針對(duì)實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移或骨質(zhì)疏松，乳腺癌、前列腺癌和肺癌是骨轉(zhuǎn)移高發(fā)的三大癌癥，也是我國(guó)癌癥發(fā)病人群較高的癌癥，而原研 Denosumab 未在中國(guó)獲批于這一適應(yīng)癥。在腫瘤治療仍是以化療為基石的情況下，升白針 G-CSFs 永遠(yuǎn)是一塊大蛋糕，安進(jìn)的培非格司亭效果已經(jīng)非常好但未在中國(guó)上市，目前國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效 G-CSF 市場(chǎng)主要由齊魯、石藥和恒瑞分割，健能隆 F-627 是融合蛋白注射液，目前同時(shí)在中國(guó)和美國(guó)進(jìn)行 III 期臨床試驗(yàn)。

生物類似藥被稱為生物制藥行業(yè)的下一個(gè)金礦，23 個(gè)處于臨床 III 期的抗腫瘤生物類似藥由 VEGF、EGFR、HER2、CD20 四大明星靶點(diǎn)包攬，2019 年齊魯制藥首個(gè)貝伐珠單抗生物類似藥，復(fù)宏漢霖利首個(gè)利妥昔單抗生物類似藥和百奧泰首個(gè)阿達(dá)木單抗生物類似藥獲批上市，期待 2020 年首個(gè)曲妥珠單抗生物類似藥的批準(zhǔn)。

熟悉的 AR、VEGF、EGFR 抑制劑在 III 期小分子新藥中仍占有一定比重，ALK 和 PARP 抑制劑也進(jìn)入追趕狀態(tài)。2020 年 1 月 1 日澤璟制藥宣布，多納非尼與索拉非尼頭對(duì)頭，用于一線治療晚期肝細(xì)胞癌 III 期臨床研究達(dá)到總生存期延長(zhǎng)的主要終點(diǎn)。反而是靶點(diǎn)更有挑戰(zhàn)性的度拉納明、酪絲亮肽和注射用重組變構(gòu)人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體臨床進(jìn)展更新較慢。

讓更多的患者健康起來(lái)

中國(guó)有著廣大的糖尿病、肝炎、風(fēng)濕免疫在內(nèi)的慢性病人群，長(zhǎng)期用藥造就大市場(chǎng)，機(jī)制類似的新藥將如何進(jìn)行差異化競(jìng)爭(zhēng)，或是僅需要從市場(chǎng)分一塊或大或小的蛋糕，無(wú)論如何，都可以讓更多的患者健康起來(lái)。

表 2 處于 III 期臨床 2 型糖尿病新藥

目前處于 NDA 階段的 II 型糖尿病新藥僅有微芯生物的西格列他鈉，目前在全球范圍內(nèi)尚未有 PPAR 全激動(dòng)劑上市，其具體作用機(jī)理和長(zhǎng)期安全有效性仍存在不少未知領(lǐng)域使得開發(fā)有難度，多數(shù)中國(guó)藥企還是將重心放在糖尿病明星靶點(diǎn) DDP-4，GLP-1，SGLT-2 上。

這些靶點(diǎn)的降糖藥國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還是主要由外企占據(jù)，且部分已經(jīng)在 2019 年底通過(guò)談判降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保，由于糖尿病患者用藥周期長(zhǎng)，這些處于臨床 III 期的新藥有望在仿制藥大量上市前獲得一定市場(chǎng)空間。華領(lǐng) HMS5552 片另辟蹊徑靶向新型葡萄糖激活劑，目標(biāo)也是瞄準(zhǔn)單藥或聯(lián)合作為 2 型糖尿病一線療法。

類似的還有風(fēng)濕免疫類疾病，2019 年 10 月衛(wèi)健委辦公廳發(fā)出綜合醫(yī)院建立風(fēng)濕免疫科的通知，包含 200 余種病的風(fēng)濕免疫科才開始迎接黃金發(fā)展時(shí)代。常見(jiàn)的包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、紅斑狼瘡、干燥綜合征、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎等疾病，目前在我國(guó)上市的主要針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等疾病的新藥均為外企，處于臨床 III 期的藥物以 TNF-α、IL-6R 靶點(diǎn)的生物類似藥為主，新生物制品僅有用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)春生物的重組人白細(xì)胞介素-1 受體拮抗劑。

心血管疾病領(lǐng)域新靶點(diǎn)探索難度很大，2019 年最重要進(jìn)展要算 PCSK9 RNAi 藥物 inclisiran 顯示長(zhǎng)期療效和安全性，也為其他 PCSK9 單抗的開發(fā)增加了證據(jù)，安進(jìn)和賽諾菲的 PCSK9 單抗剛進(jìn)入中國(guó)不久，目前國(guó)產(chǎn) PCSK9 單抗臨床開發(fā)最快的是信達(dá) IBI306 注射劑，III 期臨床首先選擇了純合子型家族性高膽固醇血癥。

表3 國(guó)內(nèi)在研 PCSK9 靶點(diǎn)藥物

備注：以上數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止日期2019年12月24日。